Chemioterapia di combinazione nel trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi

OBIETTIVI:

Primario

• Per determinare la fattibilità, la tossicità e l'efficacia di un regime di trattamento pediatrico ad alto rischio in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) di nuova diagnosi.
• Per esplorare la tossicità relativa di pegaspargase IV.
• Per esplorare l'efficacia relativa e la tossicità dell'aggiunta di imatinib mesilato alla chemioterapia multi-agente per i pazienti con LLA positiva al cromosoma Philadelphia.

Secondario

• Per stimare il tasso di remissione completa (CR) alla fine della terapia di induzione e calcolare il corrispondente intervallo di confidenza al 90% (CI).
• Stimare la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita come il tempo dal raggiungimento di una CR alla prima recidiva di malattia o decesso, di un sottogruppo di pazienti che raggiungono una CR al termine della terapia di induzione.
• Per stimare la sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dall'ingresso nello studio alla morte per qualsiasi causa, di tutti i pazienti.
• Per calcolare i tassi mediani di DFS e OS a 2 e 3 anni e i corrispondenti IC al 95%.
• Valutare il significato prognostico della risposta alla profase del prednisone, la minima malattia residua in vari punti temporali, la frequenza e il tipo di mutazioni della tirosina chinasi e i profili di espressione genica alla diagnosi.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico.

• Terapia della profase steroidea (per i pazienti che non hanno ricevuto steroidi negli ultimi 7 giorni): i pazienti ricevono citarabina per via intratecale (IT) il giorno 0 o 1 e metilprednisolone EV 3 volte al giorno nei giorni 1-3.
• Terapia di induzione (settimane 1-4): i pazienti ricevono vincristina solfato IV nei giorni 4, 11, 18 e 25; doxorubicina cloridrato EV nei giorni 4 e 5; metotrexato IV il giorno 6; pegaspargase IV oltre 1 ora il giorno 7; e prednisone o prednisolone per via orale 2-3 volte al giorno o metilprednisolone EV 3 volte al giorno nei giorni 4-32. I pazienti ricevono anche metotrexato, citarabina e idrocortisone IT il giorno 18 e metotrexato IT il giorno 32. Dopo il completamento della terapia di induzione, i pazienti con remissione completa documentata (CR) procedono alla terapia IA di consolidamento (gruppo A). I pazienti con remissione parziale procedono alla terapia IC di consolidamento (gruppo B). I pazienti con malattia refrattaria vengono rimossi dallo studio.

• Terapia di consolidamento I (settimane 5-13): i pazienti vengono assegnati a 1 di 2 gruppi in base al loro stato CR.

  • Gruppo A (pazienti che hanno raggiunto la CR entro il giorno 32 o pazienti con recupero ritardato):

    • Terapia IA di consolidamento (settimane 5-7): i pazienti ricevono vincristina solfato IV, doxorubicina cloridrato IV, metotrexato IT e metotrexato ad alte dosi IV il giorno 1. I pazienti ricevono anche mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-14. I pazienti procedono quindi alla terapia di consolidamento IB.
    • Terapia IB di consolidamento (settimane 8-10): i pazienti ricevono ciclofosfamide EV per 1 ora e metotrexato IT il giorno 1, citarabina a basso dosaggio IV o per via sottocutanea (SC) nei giorni 2-5 e 9-12 e mercaptopurina orale una volta al giorno giorni 1-14. I pazienti procedono quindi alla terapia IC di consolidamento.
    • Terapia IC di consolidamento (settimane 11-13): i pazienti ricevono citarabina EV ad alte dosi per 3 ore due volte al giorno nei giorni 1 e 2, etoposide fosfato IV per 2 ore nei giorni 3-5 e desametasone per via orale due volte al giorno nei giorni 1-5 . I pazienti ricevono anche pegaspargasi IV per 1 ora ogni 2 settimane a partire dal giorno 8 e continuando durante la terapia del sistema nervoso centrale e la terapia di consolidamento II fino alla somministrazione di un totale di 15 dosi. Dopo il completamento della terapia IC di consolidamento, i pazienti procedono alla terapia del SNC.

  • Gruppo B (pazienti che non sono entrati in una CR dopo 32 giorni di chemioterapia di induzione con più agenti):

    • Terapia IC di consolidamento (settimane 5-7): i pazienti ricevono citarabina EV ad alte dosi per 3 ore due volte al giorno nei giorni 1 e 2, etoposide fosfato EV per 2 ore nei giorni 3-5 e desametasone per via orale due volte al giorno nei giorni 1-5 . I pazienti che raggiungono la CR al termine della terapia IC di consolidamento procedono alla terapia IA di consolidamento. I pazienti con conta dei blasti > 5% al ​​termine della terapia IC di consolidamento vengono rimossi dallo studio.
    • Terapia IA di consolidamento (settimane 8-10): i pazienti ricevono vincristina solfato IV, doxorubicina cloridrato IV, metotrexato IT e metotrexato ad alte dosi IV il giorno 1. I pazienti ricevono anche mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-14. I pazienti procedono quindi alla terapia di consolidamento IB.
    • Terapia IB di consolidamento (settimane 11-13): i pazienti ricevono ciclofosfamide EV per 1 ora e metotrexato IT il giorno 1, citarabina IV o SC a basso dosaggio nei giorni 2-5 e 9-12 e mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-13 14. I pazienti ricevono anche pegaspargasi IV per 1 ora ogni 2 settimane a partire dal giorno 8 e continuando durante la terapia del sistema nervoso centrale e la terapia di consolidamento II fino alla somministrazione di un totale di 15 dosi. Dopo il completamento della terapia IB di consolidamento, i pazienti procedono alla terapia del sistema nervoso centrale.
• Terapia del sistema nervoso centrale (settimane 14-16): i pazienti ricevono vincristina solfato IV e doxorubicina cloridrato IV il giorno 1, mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-14, desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5 e pegaspargasi come descritto nella terapia di consolidamento I . I pazienti ricevono anche metotrexato, citarabina e idrocortisone IT due volte alla settimana per 4 dosi e vengono sottoposti a irradiazione cranica una volta al giorno per 8-10 giorni. Dopo il completamento della terapia del sistema nervoso centrale, i pazienti procedono alla terapia di consolidamento II.
• Terapia di consolidamento II (settimane 17-43): i pazienti ricevono vincristina solfato IV e doxorubicina cloridrato IV il giorno 1, mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-14, desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5 e pegaspargasi come descritto nel consolidamento I terapia. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane fino a quando i pazienti non hanno ricevuto un dosaggio cumulativo di 300 mg/m^2 di doxorubicina cloridrato e sono state somministrate 30 settimane post-remissione di pegaspargasi. Quando i pazienti completano la doxorubicina cloridrato, ricevono metotrexato EV una volta alla settimana (eccetto nella settimana in cui ricevono metotrexato IT). I pazienti ricevono anche metotrexato, citarabina e idrocortisone IT ogni 18 settimane (la prima dose viene somministrata 18 settimane dopo la prima puntura lombare somministrata durante la terapia del sistema nervoso centrale). Dopo il completamento della terapia di consolidamento II, i pazienti procedono alla continuazione della terapia.
• Continuazione della terapia (settimane 44-113): i pazienti ricevono vincristina solfato IV il giorno 1; metotrexato IV nei giorni 1, 8 e 15; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-14; e desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per un totale di 104 settimane (24 mesi) di CR continua. I pazienti ricevono anche metotrexato, citarabina e idrocortisone IT ogni 18 settimane. I pazienti non ricevono metotrexato IV nella settimana in cui ricevono metotrexato IT.

I pazienti con malattia positiva al cromosoma Philadelphia o con traslocazione bcr-abl su studi molecolari ricevono anche imatinib mesilato per via orale una volta al giorno a partire dal giorno 14 della terapia di induzione e continuando fino al completamento della terapia di continuazione. Questi pazienti dovrebbero procedere al trapianto di cellule staminali allogeniche non appena possibile in base alla disponibilità del donatore e allo stato medico del paziente.

Midollo osseo, sangue periferico e altri campioni vengono raccolti periodicamente per studi di ricerca (inclusa l'analisi della malattia residua minima, il profilo dell'espressione genica e il sequenziamento della tirosina chinasi).

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti mensilmente per 6 mesi, ogni 2 mesi per 6 mesi, ogni 4 mesi per 1 anno, ogni 6 mesi per 1 anno e successivamente ogni anno.