Kombinasjonskjemoterapi ved behandling av voksne pasienter med nylig diagnostisert akutt lymfatisk leukemi

MÅL:

Hoved

• For å bestemme gjennomførbarheten, toksisiteten og effekten av et høyrisiko pediatrisk behandlingsregime hos voksne pasienter med nylig diagnostisert akutt lymfatisk leukemi (ALL).
• For å utforske den relative toksisiteten til pegaspargase IV.
• For å utforske den relative effekten og toksisiteten av å legge imatinibmesylat til multi-agent kjemoterapi for pasienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL.

Sekundær

• For å estimere total remisjon (CR) rate ved slutten av induksjonsterapi og beregne tilsvarende 90 % konfidensintervall (KI).
• Å estimere sykdomsfri overlevelse (DFS), definert som tiden fra oppnåelse av en CR til første sykdomsresidiv eller død, for en undergruppe av pasienter som oppnår en CR ved slutten av induksjonsterapi.
• For å estimere total overlevelse (OS), definert som tiden fra studiestart til død uansett årsak, for alle pasienter.
• For å beregne median-, 2- og 3-års DFS- og OS-rater og deres tilsvarende 95 % CI.
• For å evaluere den prognostiske betydningen av prednisonprofaseresponsen, minimal gjenværende sykdom på forskjellige tidspunkter, frekvensen og typen av tyrosinkinasemutasjoner og genuttrykksprofiler ved diagnose.

OVERSIKT: Dette er en multisenterstudie.

• Steroidprofasebehandling (for pasienter som ikke har fått steroider de siste 7 dagene): Pasienter får cytarabin intratekalt (IT) på dag 0 eller 1 og metylprednisolon IV 3 ganger daglig på dag 1-3.
• Induksjonsterapi (uke 1-4): Pasienter får vinkristinsulfat IV på dag 4, 11, 18 og 25; doksorubicinhydroklorid IV på dag 4 og 5; metotreksat IV på dag 6; pegaspargase IV over 1 time på dag 7; og prednison eller prednisolon oralt 2-3 ganger daglig eller metylprednisolon IV 3 ganger daglig på dag 4-32. Pasienter får også metotreksat, cytarabin og hydrokortison IT på dag 18 og metotreksat IT på dag 32. Etter fullført induksjonsterapi fortsetter pasienter med dokumentert fullstendig remisjon (CR) til konsolidering IA-behandling (gruppe A). Pasienter med delvis remisjon fortsetter til konsolidering av IC-behandling (gruppe B). Pasienter med refraktær sykdom fjernes fra studien.

• Konsolidering I-terapi (uke 5-13): Pasienter tildeles 1 av 2 grupper i henhold til deres CR-status.

  • Gruppe A (pasienter som oppnådde CR på dag 32 eller pasienter med forsinket restitusjon):

    • Konsolidering IA-behandling (uke 5-7): Pasienter får vinkristinsulfat IV, doksorubicinhydroklorid IV, metotreksat IT og høydose metotreksat IV på dag 1. Pasienter får også oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-14. Pasientene fortsetter deretter til konsolidering av IB-terapi.
    • Konsoliderings-IB-behandling (uke 8-10): Pasienter får cyklofosfamid IV over 1 time og metotreksat IT på dag 1, lavdose cytarabin IV eller subkutant (SC) på dag 2-5 og 9-12, og oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-14. Pasientene fortsetter deretter til konsolidering av IC-behandling.
    • Konsolidering IC-behandling (uke 11-13): Pasienter får høydose cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 1 og 2, etoposidfosfat IV over 2 timer på dag 3-5, og oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5 . Pasienter får også pegaspargase IV over 1 time hver 2. uke fra dag 8 og fortsetter under CNS-behandling og konsolidering II-behandling inntil totalt 15 doser er administrert. Etter fullføring av konsoliderings-IC-terapi fortsetter pasientene til CNS-behandling.

  • Gruppe B (pasienter som ikke klarte å gå inn i en CR etter 32 dager med multi-agent induksjonskjemoterapi):

    • Konsolidering IC-behandling (uke 5-7): Pasienter får høydose cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 1 og 2, etoposidfosfat IV over 2 timer på dag 3-5, og oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5 . Pasienter som oppnår CR ved slutten av konsoliderings-IC-terapi fortsetter til konsoliderings-IA-behandling. Pasienter med > 5 % blastantall ved slutten av konsoliderings-IC-terapi fjernes fra studien.
    • Konsolidering IA-behandling (uke 8-10): Pasienter får vinkristinsulfat IV, doksorubicinhydroklorid IV, metotreksat IT og høydose metotreksat IV på dag 1. Pasienter får også oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-14. Pasientene fortsetter deretter til konsolidering av IB-terapi.
    • Konsoliderings-IB-behandling (uke 11-13): Pasienter får cyklofosfamid IV over 1 time og metotreksat IT på dag 1, lavdose cytarabin IV eller SC på dag 2-5 og 9-12, og oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1- 14. Pasienter får også pegaspargase IV over 1 time hver 2. uke fra dag 8 og fortsetter under CNS-behandling og konsolidering II-behandling inntil totalt 15 doser er administrert. Etter fullført konsolidering av IB-terapi fortsetter pasientene til CNS-behandling.
• CNS-behandling (uke 14-16): Pasienter får vinkristinsulfat IV og doksorubicinhydroklorid IV på dag 1, oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-14, oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5, og pegaspargase som beskrevet i konsolidering I-behandling . Pasienter får også metotreksat, cytarabin og hydrokortison IT to ganger ukentlig i 4 doser og gjennomgår kraniebestråling én gang daglig i 8-10 dager. Etter fullført CNS-behandling fortsetter pasientene til konsolidering II-behandling.
• Konsolidering II-behandling (uke 17-43): Pasienter får vinkristinsulfat IV og doksorubicinhydroklorid IV på dag 1, oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-14, oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5, og pegaspargase som beskrevet i konsolidering I terapi. Behandlingen gjentas hver 3. uke inntil pasientene har fått en kumulativ dose på 300 mg/m^2 doksorubicinhydroklorid og 30 uker etter remisjon med pegaspargase har blitt administrert. Når pasienter fullfører doksorubicinhydroklorid, får de metotreksat IV én gang i uken (unntatt den uken de får metotreksat IT). Pasienter får også metotreksat, cytarabin og hydrokortison IT hver 18. uke (første dose gis 18 uker etter den første lumbalpunksjonen gitt under CNS-behandling). Etter fullført konsolidering II-behandling fortsetter pasientene til fortsettelsesbehandling.
• Fortsatt behandling (uke 44-113): Pasienter får vinkristinsulfat IV på dag 1; metotreksat IV på dag 1, 8 og 15; oral merkaptopurin en gang daglig på dag 1-14; og oral deksametason to ganger daglig på dag 1-5. Behandlingen gjentas hver 3. uke i totalt 104 uker (24 måneder) med fortsatt CR. Pasienter får også metotreksat, cytarabin og hydrokortison IT hver 18. uke. Pasienter får ikke metotreksat IV den uken de får metotreksat IT.

Pasienter med Philadelphia-kromosompositiv sykdom eller med bcr-abl-translokasjon på molekylære studier får også oral imatinibmesylat én gang daglig fra og med dag 14 av induksjonsterapi og fortsetter til fullført fortsettelsesbehandling. Disse pasientene bør fortsette til allogen stamcelletransplantasjon så snart som mulig basert på donortilgjengelighet og pasientens medisinske status.

Benmarg, perifert blod og andre prøver samles inn med jevne mellomrom for forskningsstudier (inkludert minimal gjenværende sykdomsanalyse, genuttrykksprofilering og tyrosinkinasesekvensering).

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp månedlig i 6 måneder, hver 2. måned i 6 måneder, hver 4. måned i 1 år, hver 6. måned i 1 år, og deretter årlig.