Kombination af kemoterapi til behandling af voksne patienter med nyligt diagnosticeret akut lymfatisk leukæmi

MÅL:

Primær

• For at bestemme gennemførligheden, toksiciteten og effektiviteten af ​​et højrisiko pædiatrisk behandlingsregime hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret akut lymfatisk leukæmi (ALL).
• At udforske den relative toksicitet af pegaspargase IV.
• At udforske den relative effektivitet og toksicitet af at tilføje imatinibmesylat til multi-agent kemoterapi til patienter med Philadelphia kromosom-positiv ALL.

Sekundær

• At estimere den fuldstændige remission (CR) rate ved afslutningen af ​​induktionsterapi og beregne det tilsvarende 90 % konfidensinterval (CI).
• At estimere den sygdomsfrie overlevelse (DFS), defineret som tiden fra opnåelse af en CR til det første sygdomstilbagefald eller død, for en undergruppe af patienter, der opnår en CR ved afslutningen af ​​induktionsterapi.
• At estimere den samlede overlevelse (OS), defineret som tiden fra studiestart til død uanset årsag, for alle patienter.
• At beregne medianen, 2-årige og 3-årige DFS- og OS-rater og deres tilsvarende 95% CI'er.
• At evaluere den prognostiske betydning af prednisonprofaseresponset, minimal resterende sygdom på forskellige tidspunkter, hyppigheden og typen af ​​tyrosinkinasemutationer og genekspressionsprofiler ved diagnose.

OVERSIGT: Dette er en multicenterundersøgelse.

• Steroidprofasebehandling (til patienter, der ikke har fået steroider inden for de sidste 7 dage): Patienterne får cytarabin intratekalt (IT) på dag 0 eller 1 og methylprednisolon IV 3 gange dagligt på dag 1-3.
• Induktionsterapi (uge 1-4): Patienter får vincristinsulfat IV på dag 4, 11, 18 og 25; doxorubicinhydrochlorid IV på dag 4 og 5; methotrexat IV på dag 6; pegaspargase IV over 1 time på dag 7; og prednison eller prednisolon oralt 2-3 gange dagligt eller methylprednisolon IV 3 gange dagligt på dag 4-32. Patienter får også methotrexat, cytarabin og hydrocortison IT på dag 18 og methotrexat IT på dag 32. Efter afslutning af induktionsterapi fortsætter patienter med dokumenteret fuldstændig remission (CR) til konsoliderings-IA-behandling (gruppe A). Patienter med delvis remission fortsætter til konsoliderings-IC-terapi (gruppe B). Patienter med refraktær sygdom fjernes fra undersøgelsen.

• Konsolidering I-terapi (uge 5-13): Patienter tildeles 1 af 2 grupper i henhold til deres CR-status.

  • Gruppe A (patienter, der opnåede CR på dag 32 eller patienter med forsinket bedring):

    • Konsolidering IA-behandling (uge 5-7): Patienterne får vincristinsulfat IV, doxorubicin hydrochlorid IV, methotrexat IT og højdosis methotrexat IV på dag 1. Patienterne får også oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1-14. Patienterne fortsætter derefter til konsolidering af IB-terapi.
    • Konsoliderings-IB-behandling (uge 8-10): Patienterne får cyclophosphamid IV over 1 time og methotrexat IT på dag 1, lavdosis cytarabin IV eller subkutant (SC) på dag 2-5 og 9-12 og oral mercaptopurin én gang dagligt dag 1-14. Patienterne fortsætter derefter til konsolidering af IC-terapi.
    • Konsolidering IC-terapi (uge 11-13): Patienterne får højdosis cytarabin IV over 3 timer to gange dagligt på dag 1 og 2, etoposidphosphat IV over 2 timer på dag 3-5 og oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-5 . Patienterne får også pegaspargase IV over 1 time hver 2. uge begyndende på dag 8 og fortsætter under CNS-behandling og konsolidering II-behandling, indtil i alt 15 doser er administreret. Efter afslutning af konsoliderings-IC-terapi fortsætter patienterne til CNS-behandling.

  • Gruppe B (patienter, der ikke kunne indtaste en CR efter 32 dages multi-agent induktionskemoterapi):

    • Konsolidering IC-behandling (uge 5-7): Patienterne får højdosis cytarabin IV over 3 timer to gange dagligt på dag 1 og 2, etoposidphosphat IV over 2 timer på dag 3-5 og oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-5 . Patienter, der opnår CR ved afslutningen af ​​konsoliderings-IC-terapi, fortsætter til konsoliderings-IA-terapi. Patienter med > 5 % blasttal ved slutningen af ​​konsoliderings-IC-terapi fjernes fra undersøgelsen.
    • Konsolidering IA-behandling (uge 8-10): Patienterne får vincristinsulfat IV, doxorubicin hydrochlorid IV, methotrexat IT og højdosis methotrexat IV på dag 1. Patienterne får også oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1-14. Patienterne fortsætter derefter til konsolidering af IB-terapi.
    • Konsoliderings-IB-behandling (uge 11-13): Patienterne får cyclophosphamid IV over 1 time og methotrexat IT på dag 1, lavdosis cytarabin IV eller SC på dag 2-5 og 9-12 og oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1- 14. Patienterne får også pegaspargase IV over 1 time hver 2. uge begyndende på dag 8 og fortsætter under CNS-behandling og konsolidering II-behandling, indtil i alt 15 doser er administreret. Efter afslutning af konsoliderings-IB-terapi fortsætter patienterne til CNS-behandling.
• CNS-behandling (uge 14-16): Patienterne får vincristinsulfat IV og doxorubicin hydrochlorid IV på dag 1, oral mercaptopurin én gang daglig på dag 1-14, oral dexamethason to gange daglig på dag 1-5 og pegaspargase som beskrevet i konsolidering I-behandling . Patienterne får også methotrexat, cytarabin og hydrocortison IT to gange ugentligt i 4 doser og gennemgår kraniebestråling én gang dagligt i 8-10 dage. Efter afslutning af CNS-behandling fortsætter patienterne til konsolidering II-behandling.
• Konsolidation II-behandling (uge 17-43): Patienterne får vincristinsulfat IV og doxorubicin hydrochlorid IV på dag 1, oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1-14, oral dexamethason to gange daglig på dag 1-5 og pegaspargase som beskrevet i konsolidering I terapi. Behandlingen gentages hver 3. uge, indtil patienterne har fået en kumulativ dosis på 300 mg/m^2 doxorubicinhydrochlorid og 30 uger efter remission med pegaspargase er blevet administreret. Når patienter afslutter doxorubicinhydrochlorid, får de methotrexat IV én gang om ugen (undtagen i den uge, hvor de får methotrexat IT). Patienterne får også methotrexat, cytarabin og hydrocortison IT hver 18. uge (første dosis gives 18 uger efter den første lumbale punktur givet under CNS-behandling). Efter afslutning af konsolidering II-terapi fortsætter patienterne til fortsættelsesterapi.
• Fortsættelsesbehandling (uge 44-113): Patienter får vincristinsulfat IV på dag 1; methotrexat IV på dag 1, 8 og 15; oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1-14; og oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-5. Behandlingen gentages hver 3. uge i i alt 104 uger (24 måneder) med fortsat CR. Patienterne får også methotrexat, cytarabin og hydrocortison IT hver 18. uge. Patienter modtager ikke methotrexat IV i den uge, de modtager methotrexat IT.

Patienter med Philadelphia kromosom-positiv sygdom eller med bcr-abl-translokation på molekylære undersøgelser modtager også oralt imatinibmesylat én gang dagligt, begyndende på dag 14 af induktionsterapi og fortsætter indtil afslutning af fortsættelsesterapi. Disse patienter bør fortsætte til allogen stamcelletransplantation så hurtigt som muligt baseret på donortilgængelighed og patientens medicinske status.

Knoglemarv, perifert blod og andre prøver indsamles med jævne mellemrum til forskningsundersøgelser (herunder minimal resterende sygdomsanalyse, genekspressionsprofilering og tyrosinkinase-sekventering).

Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne månedligt i 6 måneder, hver 2. måned i 6 måneder, hver 4. måned i 1 år, hver 6. måned i 1 år og derefter årligt.