Комбинированная химиотерапия в лечении взрослых пациентов с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом

ЦЕЛИ:

Начальный

• Определить осуществимость, токсичность и эффективность педиатрической схемы лечения высокого риска у взрослых пациентов с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
• Изучить относительную токсичность пегаспаргазы IV.
• Изучить относительную эффективность и токсичность добавления мезилата иматиниба к полихимиотерапии для пациентов с ОЛЛ с филадельфийской хромосомой.

Среднее

• Оценить частоту полной ремиссии (ПО) в конце индукционной терапии и рассчитать соответствующий 90% доверительный интервал (ДИ).
• Оценить безрецидивную выживаемость (DFS), определяемую как время от достижения CR до первого рецидива заболевания или смерти, для подгруппы пациентов, достигших CR в конце индукционной терапии.
• Оценить общую выживаемость (ОВ), определяемую как время от начала исследования до смерти от любой причины для всех пациентов.
• Для расчета медианных, 2-летних и 3-летних показателей DFS и OS и соответствующих им 95% CI.
• Оценить прогностическую значимость преднизолонового профазного ответа, минимальную остаточную болезнь в различные моменты времени, частоту и тип мутаций тирозинкиназы, а также профили экспрессии генов при постановке диагноза.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование.

• Стероидная профазная терапия (для пациентов, которые не получали стероиды в течение последних 7 дней): пациенты получают цитарабин интратекально (ИТ) в день 0 или 1 и метилпреднизолон в/в 3 раза в день в дни 1-3.
• Индукционная терапия (недели 1-4): пациенты получают винкристина сульфат внутривенно на 4, 11, 18 и 25 дни; доксорубицина гидрохлорид в/в на 4-й и 5-й дни; метотрексат в/в на 6-й день; пегаспаргаза внутривенно в течение 1 часа на 7-й день; и преднизолон или преднизолон перорально 2-3 раза в день или метилпреднизолон внутривенно 3 раза в день в дни 4-32. Пациенты также получают метотрексат, цитарабин и гидрокортизон ИТ на 18-й день и метотрексат ИТ на 32-й день. После завершения индукционной терапии пациенты с документально подтвержденной полной ремиссией (ПР) переходят к консолидирующей ИА терапии (группа А). Пациенты с частичной ремиссией переходят к консолидирующей терапии ИК (группа Б). Пациенты с рефрактерным заболеванием исключаются из исследования.

• Консолидирующая терапия I (недели 5-13): пациенты распределены в 1 из 2 групп в соответствии с их статусом CR.

  • Группа А (пациенты, достигшие ПО к 32 дню или пациенты с отсроченным выздоровлением):

    • Консолидирующая внутривенная терапия (недели 5-7): пациенты получают винкристина сульфат в/в, доксорубицина гидрохлорид в/в, метотрексат в/в и высокие дозы метотрексата в/в в 1-й день. Пациенты также получают пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 1-14. Затем пациенты переходят к консолидирующей терапии ИБ.
    • Консолидирующая терапия ИБ (недели 8-10): пациенты получают циклофосфамид в/в в течение 1 часа и метотрексат ИТ в 1-й день, низкие дозы цитарабина в/в или подкожно (п/к) в дни 2-5 и 9-12 и пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 1-14. Затем пациенты переходят к консолидирующей терапии ИК.
    • Консолидирующая ИК терапия (недели 11–13): пациенты получают высокие дозы цитарабина в/в в течение 3 часов два раза в день в 1 и 2 дни, этопозид фосфат в/в в течение 2 часов в дни 3–5 и пероральный дексаметазон два раза в день в дни 1–5. . Пациенты также получают пегаспаргазу внутривенно в течение 1 часа каждые 2 недели, начиная с 8-го дня и продолжая лечение ЦНС и консолидацию II, пока не будет введено в общей сложности 15 доз. После завершения консолидирующей терапии ИК пациенты переходят к терапии ЦНС.

  • Группа B (пациенты, которым не удалось войти в CR через 32 дня мультиагентной индукционной химиотерапии):

    • Консолидирующая ИК терапия (недели 5-7): пациенты получают высокие дозы цитарабина внутривенно в течение 3 часов два раза в день в дни 1 и 2, этопозид фосфат внутривенно в течение 2 часов в дни 3-5 и пероральный дексаметазон дважды в день в дни 1-5. . Пациенты, достигшие CR в конце консолидирующей терапии IC, переходят к консолидирующей терапии IA. Пациенты с количеством бластов > 5% в конце терапии консолидирующей ИК исключаются из исследования.
    • Консолидирующая внутривенная терапия (недели 8-10): пациенты получают винкристина сульфат в/в, доксорубицин гидрохлорид в/в, метотрексат в/в и высокие дозы метотрексата в/в в 1-й день. Пациенты также получают пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 1-14. Затем пациенты переходят к консолидирующей терапии ИБ.
    • Консолидирующая терапия ИБ (недели 11-13): пациенты получают циклофосфан в/в в течение 1 часа и метотрексат ИТ в 1-й день, низкие дозы цитарабина в/в или подкожно в дни 2-5 и 9-12 и пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 1-12. 14. Пациенты также получают пегаспаргазу внутривенно в течение 1 часа каждые 2 недели, начиная с 8-го дня и продолжая лечение ЦНС и консолидацию II, пока не будет введено в общей сложности 15 доз. После завершения консолидирующей терапии ИБ пациенты переходят к терапии ЦНС.
• Терапия ЦНС (недели 14–16): пациенты получают винкристина сульфат в/в и доксорубицина гидрохлорид в/в в 1-й день, пероральный меркаптопурин один раз в день в 1–14-й дни, пероральный дексаметазон два раза в день в 1–5-й дни и пегаспаргазу, как описано в консолидирующей терапии I. . Пациенты также получают метотрексат, цитарабин и гидрокортизон ИТ два раза в неделю по 4 дозы и подвергаются краниальному облучению один раз в день в течение 8-10 дней. После завершения терапии ЦНС пациенты переходят к консолидирующей терапии II.
• Консолидирующая терапия II (недели 17-43): пациенты получают винкристина сульфат в/в и доксорубицин гидрохлорид в/в в 1-й день, пероральный меркаптопурин один раз в день в 1-14 дни, пероральный дексаметазон два раза в день в 1-5 дни и пегаспаргазу, как описано в консолидации I. терапия. Лечение повторяют каждые 3 недели до тех пор, пока пациенты не получат кумулятивную дозу доксорубицина гидрохлорида 300 мг/м^2 и не получат пегаспаргазу в течение 30 недель после наступления ремиссии. Когда пациенты завершают прием доксорубицина гидрохлорида, они получают метотрексат внутривенно один раз в неделю (кроме той недели, когда они получают метотрексат внутривенно). Пациенты также получают метотрексат, цитарабин и гидрокортизон ИТ каждые 18 недель (первая доза вводится через 18 недель после первой люмбальной пункции, проведенной во время лечения ЦНС). После завершения консолидирующей терапии II пациенты переходят к продолжению терапии.
• Продолжение терапии (недели 44-113): пациенты получают винкристина сульфат в/в в 1-й день; метотрексат внутривенно в 1, 8 и 15 дни; пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 1-14; и пероральный дексаметазон два раза в день в дни 1-5. Лечение повторяют каждые 3 недели, в общей сложности 104 недели (24 месяца) непрерывной ПО. Пациенты также получают метотрексат, цитарабин и гидрокортизон ИТ каждые 18 недель. Пациенты не получают метотрексат внутривенно на той неделе, когда они получают метотрексат внутривенно.

Пациенты с филадельфийской хромосомой-позитивным заболеванием или с транслокацией bcr-abl в молекулярных исследованиях также получают мезилат иматиниба перорально один раз в день, начиная с 14-го дня индукционной терапии и продолжая до завершения поддерживающей терапии. Этим пациентам следует как можно скорее приступить к аллогенной трансплантации стволовых клеток в зависимости от наличия донора и состояния здоровья пациента.

Костный мозг, периферическую кровь и другие образцы периодически собирают для научных исследований (включая анализ минимального остаточного заболевания, профилирование экспрессии генов и секвенирование тирозинкиназы).

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают ежемесячно в течение 6 мес, каждые 2 мес в течение 6 мес, каждые 4 мес в течение 1 года, каждые 6 мес в течение 1 года, а затем ежегодно.