Chimiothérapie combinée dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique nouvellement diagnostiquée

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer la faisabilité, la toxicité et l'efficacité d'un schéma thérapeutique pédiatrique à haut risque chez les patients adultes atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) nouvellement diagnostiquée.
• Explorer la toxicité relative de la pégaspargase IV.
• Explorer l'efficacité et la toxicité relatives de l'ajout de mésylate d'imatinib à la polychimiothérapie chez les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif.

Secondaire

• Estimer le taux de rémission complète (RC) à la fin du traitement d'induction et calculer l'intervalle de confiance (IC) à 90 % correspondant.
• Estimer la survie sans maladie (DFS), définie comme le temps écoulé entre l'obtention d'une RC et la première récidive de la maladie ou le décès, d'un sous-ensemble de patients qui obtiennent une RC à la fin du traitement d'induction.
• Estimer la survie globale (SG), définie comme le temps écoulé entre l'entrée dans l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause, de tous les patients.
• Pour calculer les taux médians de SSM et de SG sur 2 ans et 3 ans et leurs IC à 95 % correspondants.
• Évaluer l'importance pronostique de la réponse prophase à la prednisone, la maladie résiduelle minimale à divers moments, la fréquence et le type de mutations de la tyrosine kinase et les profils d'expression génique au moment du diagnostic.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique.

• Thérapie prophase stéroïdienne (pour les patients qui n'ont pas reçu de stéroïdes au cours des 7 derniers jours) : les patients reçoivent de la cytarabine par voie intrathécale (IT) le jour 0 ou 1 et de la méthylprednisolone IV 3 fois par jour les jours 1 à 3.
• Traitement d'induction (semaines 1 à 4) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 4, 11, 18 et 25 ; chlorhydrate de doxorubicine IV les jours 4 et 5 ; méthotrexate IV au jour 6 ; pégaspargase IV pendant 1 heure au jour 7 ; et prednisone ou prednisolone par voie orale 2 à 3 fois par jour ou méthylprednisolone IV 3 fois par jour les jours 4 à 32. Les patients reçoivent également du méthotrexate, de la cytarabine et de l'hydrocortisone IT au jour 18 et du méthotrexate IT au jour 32. Après la fin du traitement d'induction, les patients en rémission complète (RC) documentée passent à un traitement IA de consolidation (groupe A). Les patients en rémission partielle passent à une thérapie CI de consolidation (groupe B). Les patients atteints d'une maladie réfractaire sont retirés de l'étude.

• Thérapie de consolidation I (semaines 5 à 13) : Les patients sont répartis dans 1 des 2 groupes en fonction de leur statut de RC.

  • Groupe A (patients ayant obtenu une RC au jour 32 ou patients avec récupération retardée) :

    • Traitement IA de consolidation (semaines 5 à 7) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV, du chlorhydrate de doxorubicine IV, du méthotrexate IT et du méthotrexate IV à haute dose le jour 1. Les patients reçoivent également de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14. Les patients procèdent ensuite à une thérapie IB de consolidation.
    • Traitement IB de consolidation (semaines 8 à 10) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 1 heure et du méthotrexate IT le jour 1, de la cytarabine IV à faible dose ou par voie sous-cutanée (SC) les jours 2 à 5 et 9 à 12, et de la mercaptopurine orale une fois par jour le jours 1-14. Les patients procèdent ensuite à une thérapie CI de consolidation.
    • Traitement IC de consolidation (semaines 11 à 13) : les patients reçoivent de la cytarabine IV à haute dose pendant 3 heures deux fois par jour les jours 1 et 2, du phosphate d'étoposide IV pendant 2 heures les jours 3 à 5 et de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5. . Les patients reçoivent également de la pégaspargase IV pendant 1 heure toutes les 2 semaines en commençant le jour 8 et en continuant pendant le traitement du SNC et le traitement de consolidation II jusqu'à ce qu'un total de 15 doses soient administrées. Une fois la thérapie CI de consolidation terminée, les patients passent à la thérapie du SNC.

  • Groupe B (patients n'ayant pas réussi à entrer en RC après 32 jours de chimiothérapie d'induction multi-agents) :

    • Traitement CI de consolidation (semaines 5 à 7) : les patients reçoivent de la cytarabine IV à haute dose pendant 3 heures deux fois par jour les jours 1 et 2, du phosphate d'étoposide IV pendant 2 heures les jours 3 à 5 et de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5. . Les patients qui obtiennent une RC à la fin de la thérapie IC de consolidation passent à la thérapie IA de consolidation. Les patients avec un nombre de blastes > 5 % à la fin de la thérapie CI de consolidation sont retirés de l'étude.
    • Traitement IA de consolidation (semaines 8 à 10) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV, du chlorhydrate de doxorubicine IV, du méthotrexate IT et du méthotrexate IV à haute dose le jour 1. Les patients reçoivent également de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14. Les patients procèdent ensuite à une thérapie IB de consolidation.
    • Traitement IB de consolidation (semaines 11 à 13) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 1 heure et du méthotrexate IT le jour 1, de la cytarabine à faible dose IV ou SC les jours 2 à 5 et 9 à 12, et de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14. Les patients reçoivent également de la pégaspargase IV pendant 1 heure toutes les 2 semaines en commençant le jour 8 et en continuant pendant le traitement du SNC et le traitement de consolidation II jusqu'à ce qu'un total de 15 doses soient administrées. Une fois la thérapie de consolidation de l'IB terminée, les patients passent à la thérapie du SNC.
• Traitement du SNC (semaines 14 à 16) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV et du chlorhydrate de doxorubicine IV le jour 1, de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14, de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 et de la pégaspargase comme décrit dans le traitement de consolidation I . Les patients reçoivent également du méthotrexate, de la cytarabine et de l'hydrocortisone IT deux fois par semaine pour 4 doses et subissent une irradiation crânienne une fois par jour pendant 8 à 10 jours. Une fois la thérapie du SNC terminée, les patients passent à la thérapie de consolidation II.
• Traitement de consolidation II (semaines 17 à 43) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV et du chlorhydrate de doxorubicine IV le jour 1, de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14, de la dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5 et de la pégaspargase comme décrit dans la consolidation I thérapie. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu'à ce que les patients aient reçu une dose cumulée de 300 mg/m^2 de chlorhydrate de doxorubicine et 30 semaines post-rémission de pégaspargase. Lorsque les patients terminent l'administration de chlorhydrate de doxorubicine, ils reçoivent du méthotrexate IV une fois par semaine (sauf la semaine où ils reçoivent du méthotrexate IT). Les patients reçoivent également du méthotrexate, de la cytarabine et de l'hydrocortisone IT toutes les 18 semaines (la première dose est administrée 18 semaines après la première ponction lombaire administrée pendant le traitement du SNC). Une fois le traitement de consolidation II terminé, les patients passent au traitement de continuation.
• Traitement de continuation (semaines 44 à 113) : les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV le jour 1 ; méthotrexate IV les jours 1, 8 et 15 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 14 ; et dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 5. Le traitement se répète toutes les 3 semaines pour un total de 104 semaines (24 mois) de RC continue. Les patients reçoivent également du méthotrexate, de la cytarabine et de l'hydrocortisone IT toutes les 18 semaines. Les patients ne reçoivent pas de méthotrexate IV la semaine où ils reçoivent du méthotrexate IT.

Les patients atteints d'une maladie à chromosome Philadelphie positif ou présentant une translocation bcr-abl lors d'études moléculaires reçoivent également du mésylate d'imatinib par voie orale une fois par jour à compter du 14e jour du traitement d'induction et jusqu'à la fin du traitement de continuation. Ces patients doivent procéder à une allogreffe de cellules souches dès que possible en fonction de la disponibilité des donneurs et de l'état de santé du patient.

La moelle osseuse, le sang périphérique et d'autres échantillons sont prélevés périodiquement pour des études de recherche (y compris l'analyse minimale de la maladie résiduelle, le profilage de l'expression génique et le séquençage de la tyrosine kinase).

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis mensuellement pendant 6 mois, tous les 2 mois pendant 6 mois, tous les 4 mois pendant 1 an, tous les 6 mois pendant 1 an, puis annuellement par la suite.