Kombinovaná chemoterapie v léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií

CÍLE:

Hlavní

• Stanovit proveditelnost, toxicitu a účinnost vysoce rizikového pediatrického léčebného režimu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).
• Prozkoumat relativní toxicitu pegaspargázy IV.
• Prozkoumat relativní účinnost a toxicitu přidání imatinib mesylátu k multiagentní chemoterapii u pacientů s ALL s pozitivním Philadelphia chromozomem.

Sekundární

• Odhadnout míru kompletní remise (CR) na konci indukční terapie a vypočítat odpovídající 90% interval spolehlivosti (CI).
• Odhadnout přežití bez onemocnění (DFS), definované jako doba od dosažení CR do první recidivy onemocnění nebo úmrtí, u podskupiny pacientů, kteří dosáhli CR na konci indukční terapie.
• Odhadnout celkové přežití (OS), definované jako doba od vstupu do studie do úmrtí z jakékoli příčiny u všech pacientů.
• Pro výpočet mediánu, 2letého a 3letého DFS a míry OS a jejich odpovídajících 95% CI.
• Vyhodnotit prognostický význam profáze prednisonu, minimální reziduální onemocnění v různých časových bodech, frekvenci a typ mutací tyrosin kinázy a profily genové exprese při diagnóze.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie.

• Steroidní profázová terapie (pro pacienty, kteří během posledních 7 dnů nedostávali steroidy): Pacienti dostávají cytarabin intratekálně (IT) v den 0 nebo 1 a methylprednisolon IV 3krát denně ve dnech 1-3.
• Indukční terapie (týdny 1-4): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV ve dnech 4, 11, 18 a 25; doxorubicin hydrochlorid IV ve dnech 4 a 5; methotrexát IV v den 6; pegaspargasa IV po dobu 1 hodiny v den 7; a prednison nebo prednisolon perorálně 2-3krát denně nebo methylprednisolon IV 3krát denně ve dnech 4-32. Pacienti také dostávají methotrexát, cytarabin a hydrokortison IT v den 18 a methotrexát IT v den 32. Po ukončení indukční terapie pacienti s dokumentovanou kompletní remisí (CR) přistupují ke konsolidační terapii IA (skupina A). Pacienti s parciální remisí přistupují ke konsolidační IC terapii (skupina B). Pacienti s refrakterním onemocněním jsou ze studie vyřazeni.

• Konsolidační terapie I (5.–13. týden): Pacienti jsou zařazeni do 1 ze 2 skupin podle stavu CR.

  • Skupina A (pacienti, kteří dosáhli CR do 32. dne nebo pacienti s opožděným zotavením):

    • Konsolidační IA terapie (týdny 5-7): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV, doxorubicin hydrochlorid IV, methotrexát IT a vysoké dávky methotrexátu IV v den 1. Pacienti také dostávají perorálně merkaptopurin jednou denně ve dnech 1-14. Pacienti poté přistoupí ke konsolidační IB terapii.
    • Konsolidační IB terapie (týdny 8-10): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny a methotrexát IT v den 1, nízkou dávku cytarabinu IV nebo subkutánně (SC) ve dnech 2-5 a 9-12 a perorální merkaptopurin jednou denně dny 1-14. Pacienti poté přistoupí ke konsolidační IC terapii.
    • Konsolidační IC terapie (týdny 11-13): Pacienti dostávají vysoké dávky cytarabinu IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 1 a 2, etoposid fosfát IV po dobu 2 hodin ve dnech 3-5 a perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-5 . Pacienti také dostávají pegaspargázu IV po dobu 1 hodiny každé 2 týdny počínaje 8. dnem a pokračují během terapie CNS a konsolidační terapie II, dokud není podáno celkem 15 dávek. Po ukončení konsolidační IC terapie pacienti přistupují k terapii CNS.

  • Skupina B (pacienti, kterým se nepodařilo vstoupit do CR po 32 dnech multiagens indukční chemoterapie):

    • Konsolidační IC terapie (týdny 5-7): Pacienti dostávají vysoké dávky cytarabinu IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 1 a 2, etoposid fosfát IV po dobu 2 hodin ve dnech 3-5 a perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-5 . Pacienti, kteří dosáhnou CR na konci konsolidační IC terapie, přecházejí na konsolidační IA terapii. Pacienti s > 5 % počtem blastů na konci konsolidační IC terapie jsou ze studie vyřazeni.
    • Konsolidační IA terapie (týdny 8-10): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV, doxorubicin hydrochlorid IV, methotrexát IT a vysoké dávky methotrexátu IV v den 1. Pacienti také dostávají perorálně merkaptopurin jednou denně ve dnech 1-14. Pacienti poté přistoupí ke konsolidační IB terapii.
    • Konsolidační IB terapie (týdny 11-13): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny a methotrexát IT v den 1, nízkou dávku cytarabinu IV nebo SC ve dnech 2-5 a 9-12 a perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 1- 14. Pacienti také dostávají pegaspargázu IV po dobu 1 hodiny každé 2 týdny počínaje 8. dnem a pokračují během terapie CNS a konsolidační terapie II, dokud není podáno celkem 15 dávek. Po ukončení konsolidační IB terapie pacienti přistupují k terapii CNS.
• Léčba CNS (týdny 14–16): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV a doxorubicin hydrochlorid IV v den 1, perorálně merkaptopurin jednou denně ve dnech 1–14, perorálně dexamethason dvakrát denně ve dnech 1–5 a pegaspargázu, jak je popsáno v konsolidační terapii I . Pacienti také dostávají methotrexát, cytarabin a hydrokortison IT dvakrát týdně ve 4 dávkách a podstupují kraniální ozařování jednou denně po dobu 8-10 dnů. Po ukončení terapie CNS pacienti přistupují ke konsolidační terapii II.
• Konsolidační terapie II (týdny 17–43): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV a doxorubicin hydrochlorid IV v den 1, perorálně merkaptopurin jednou denně ve dnech 1–14, perorálně dexamethason dvakrát denně ve dnech 1–5 a pegaspargázu, jak je popsáno v konsolidaci I terapie. Léčba se opakuje každé 3 týdny, dokud pacienti nedostanou kumulativní dávku 300 mg/m^2 doxorubicin hydrochloridu a 30 týdnů po remisi nebude podána pegaspargáza. Když pacienti dokončí doxorubicin-hydrochlorid, dostávají methotrexát IV jednou týdně (s výjimkou týdne, kdy dostávají methotrexát IT). Pacienti také dostávají methotrexát, cytarabin a hydrokortison IT každých 18 týdnů (první dávka se podává 18 týdnů po první lumbální punkci podané během terapie CNS). Po ukončení konsolidační terapie II pacienti pokračují v pokračovací léčbě.
• Pokračovací terapie (týdny 44-113): Pacienti dostávají vinkristin sulfát IV v den 1; methotrexát IV ve dnech 1, 8 a 15; perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 1-14; a perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-5. Léčba se opakuje každé 3 týdny po celkem 104 týdnů (24 měsíců) pokračující CR. Pacienti také dostávají methotrexát, cytarabin a hydrokortison IT každých 18 týdnů. Pacienti nedostávají methotrexát IV v týdnu, kdy dostávají methotrexát IT.

Pacienti s onemocněním pozitivním na chromozom Philadelphia nebo s translokací bcr-abl v molekulárních studiích také dostávají perorální imatinib mesylát jednou denně počínaje 14. dnem indukční terapie a pokračují až do dokončení pokračovací terapie. Tito pacienti by měli přistoupit k alogenní transplantaci kmenových buněk, jakmile to bude možné na základě dostupnosti dárce a zdravotního stavu pacienta.

Kostní dřeň, periferní krev a další vzorky se pravidelně odebírají pro výzkumné studie (včetně analýzy minimálního reziduálního onemocnění, profilování genové exprese a sekvenování tyrosinkinázy).

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni měsíčně po dobu 6 měsíců, každé 2 měsíce po dobu 6 měsíců, každé 4 měsíce po dobu 1 roku, každých 6 měsíců po dobu 1 roku a poté každoročně.