Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie

ZIELE:

Primär

• Bestimmung der Durchführbarkeit, Toxizität und Wirksamkeit eines pädiatrischen Hochrisiko-Behandlungsschemas bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL).
• Untersuchung der relativen Toxizität von Pegaspargase IV.
• Untersuchung der relativen Wirksamkeit und Toxizität der Zugabe von Imatinibmesylat zu einer Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL.

Sekundär

• Um die Rate der vollständigen Remission (CR) am Ende der Induktionstherapie abzuschätzen und das entsprechende 90 %-Konfidenzintervall (KI) zu berechnen.
• Schätzung des krankheitsfreien Überlebens (DFS), definiert als die Zeit vom Erreichen einer CR bis zum ersten Wiederauftreten der Krankheit oder Tod, einer Untergruppe von Patienten, die am Ende der Induktionstherapie eine CR erreichen.
• Schätzung des Gesamtüberlebens (OS), definiert als die Zeit vom Eintritt in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache, aller Patienten.
• Zur Berechnung der Median-, 2-Jahres- und 3-Jahres-DFS- und OS-Raten und ihrer entsprechenden 95 %-KIs.
• Bewertung der prognostischen Bedeutung der Prednison-Prophase-Reaktion, der minimalen Resterkrankung zu verschiedenen Zeitpunkten, der Häufigkeit und Art der Tyrosinkinase-Mutationen und der Genexpressionsprofile bei der Diagnose.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie.

• Steroid-Prophase-Therapie (für Patienten, die in den letzten 7 Tagen keine Steroide erhalten haben): Die Patienten erhalten Cytarabin intrathekal (IT) an Tag 0 oder 1 und Methylprednisolon IV 3-mal täglich an den Tagen 1-3.
• Induktionstherapie (Wochen 1–4): Die Patienten erhalten Vincristinsulfat i.v. an den Tagen 4, 11, 18 und 25; Doxorubicinhydrochlorid IV an den Tagen 4 und 5; Methotrexat IV am Tag 6; Pegaspargase IV über 1 Stunde an Tag 7; und Prednison oder Prednisolon oral 2-3 mal täglich oder Methylprednisolon IV 3-mal täglich an den Tagen 4-32. Die Patienten erhalten außerdem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison IT an Tag 18 und Methotrexat IT an Tag 32. Nach Abschluss der Induktionstherapie gehen Patienten mit dokumentierter kompletter Remission (CR) zur Konsolidierungs-IA-Therapie über (Gruppe A). Patienten mit partieller Remission gehen zur konsolidierenden IC-Therapie über (Gruppe B). Patienten mit refraktärer Erkrankung werden aus der Studie ausgeschlossen.

• Konsolidierungs-I-Therapie (Wochen 5–13): Die Patienten werden gemäß ihrem CR-Status einer von 2 Gruppen zugeordnet.

  • Gruppe A (Patienten, die an Tag 32 eine CR erreichten oder Patienten mit verzögerter Genesung):

    • Konsolidierende IA-Therapie (Wochen 5–7): Die Patienten erhalten an Tag 1 Vincristinsulfat IV, Doxorubicinhydrochlorid IV, Methotrexat IT und hochdosiertes Methotrexat IV. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1-14 einmal täglich orales Mercaptopurin. Die Patienten fahren dann mit der konsolidierenden IB-Therapie fort.
    • IB-Konsolidierungstherapie (Wochen 8–10): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 1 Stunde und Methotrexat i.v. an Tag 1, niedrig dosiertes Cytarabin i.v. oder subkutan (sc) an den Tagen 2–5 und 9–12 und orales Mercaptopurin einmal täglich weiter Tage 1-14. Die Patienten fahren dann mit der konsolidierenden IC-Therapie fort.
    • IC-Konsolidierungstherapie (Wochen 11–13): Die Patienten erhalten hochdosiertes Cytarabin i.v. über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 1 und 2, Etoposidphosphat i.v. über 2 Stunden an den Tagen 3–5 und Dexamethason oral zweimal täglich an den Tagen 1–5 . Die Patienten erhalten außerdem Pegaspargase i.v. über 1 Stunde alle 2 Wochen, beginnend am 8. Tag und während der ZNS-Therapie und der Konsolidierungs-II-Therapie fortgesetzt, bis insgesamt 15 Dosen verabreicht wurden. Nach Abschluss der konsolidierenden IC-Therapie fahren die Patienten mit der ZNS-Therapie fort.

  • Gruppe B (Patienten, bei denen es nach 32 Tagen Induktionschemotherapie mit mehreren Wirkstoffen nicht zu einer CR kam):

    • IC-Konsolidierungstherapie (Wochen 5–7): Die Patienten erhalten hochdosiertes Cytarabin i.v. über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 1 und 2, Etoposidphosphat i.v. über 2 Stunden an den Tagen 3–5 und Dexamethason oral zweimal täglich an den Tagen 1–5 . Patienten, die am Ende der Konsolidierungs-IC-Therapie eine CR erreichen, fahren mit der Konsolidierungs-IA-Therapie fort. Patienten mit > 5 % Blastenzahl am Ende der konsolidierenden IC-Therapie werden aus der Studie ausgeschlossen.
    • IA-Konsolidierungstherapie (8.–10. Woche): Die Patienten erhalten an Tag 1 Vincristinsulfat i.v., Doxorubicinhydrochlorid i.v., Methotrexat i.v. und hochdosiertes Methotrexat i.v. Die Patienten erhalten außerdem an den Tagen 1-14 einmal täglich orales Mercaptopurin. Die Patienten fahren dann mit der konsolidierenden IB-Therapie fort.
    • IB-Konsolidierungstherapie (Wochen 11–13): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 1 Stunde und Methotrexat i.v. an Tag 1, niedrig dosiertes Cytarabin i.v. oder s.c. an den Tagen 2–5 und 9–12 und orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1– 14. Die Patienten erhalten außerdem Pegaspargase i.v. über 1 Stunde alle 2 Wochen, beginnend am 8. Tag und während der ZNS-Therapie und der Konsolidierungs-II-Therapie fortgesetzt, bis insgesamt 15 Dosen verabreicht wurden. Nach Abschluss der konsolidierenden IB-Therapie fahren die Patienten mit der ZNS-Therapie fort.
• ZNS-Therapie (Wochen 14–16): Die Patienten erhalten Vincristinsulfat i.v. und Doxorubicinhydrochlorid i.v. an Tag 1, orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1–14, orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5 und Pegaspargase, wie in der Konsolidierungstherapie I beschrieben . Die Patienten erhalten außerdem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison IT zweimal wöchentlich für 4 Dosen und werden einmal täglich für 8-10 Tage einer kranialen Bestrahlung unterzogen. Nach Abschluss der ZNS-Therapie gehen die Patienten zur Konsolidierungs-II-Therapie über.
• Konsolidierungstherapie II (Wochen 17–43): Die Patienten erhalten Vincristinsulfat IV und Doxorubicinhydrochlorid IV an Tag 1, Mercaptopurin oral einmal täglich an den Tagen 1–14, Dexamethason oral zweimal täglich an den Tagen 1–5 und Pegaspargase wie in Konsolidierung I beschrieben Therapie. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt, bis die Patienten eine kumulative Dosis von 300 mg/m^2 Doxorubicinhydrochlorid erhalten haben und 30 Wochen nach der Remission Pegaspargase verabreicht wurden. Wenn die Patienten Doxorubicinhydrochlorid abgeschlossen haben, erhalten sie Methotrexat i.v. einmal wöchentlich (außer in der Woche, in der sie Methotrexat i.v. erhalten). Die Patienten erhalten außerdem Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison IT alle 18 Wochen (die erste Dosis wird 18 Wochen nach der ersten Lumbalpunktion verabreicht, die während der ZNS-Therapie verabreicht wird). Nach Abschluss der Konsolidierungs-II-Therapie gehen die Patienten zur Fortsetzungstherapie über.
• Fortsetzungstherapie (44.-113. Woche): Die Patienten erhalten am Tag 1 Vincristinsulfat i.v.; Methotrexat IV an den Tagen 1, 8 und 15; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-14; und orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1-5. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für insgesamt 104 Wochen (24 Monate) fortgesetzter CR wiederholt. Die Patienten erhalten außerdem alle 18 Wochen Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison-IT. Die Patienten erhalten Methotrexat IV nicht in der Woche, in der sie Methotrexat IT erhalten.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver Erkrankung oder mit bcr-abl-Translokation in molekularen Studien erhalten ab Tag 14 der Induktionstherapie bis zum Abschluss der Fortsetzungstherapie ebenfalls einmal täglich oral Imatinibmesylat. Diese Patienten sollten so bald wie möglich mit einer allogenen Stammzelltransplantation beginnen, basierend auf der Spenderverfügbarkeit und dem medizinischen Zustand des Patienten.

Knochenmark, peripheres Blut und andere Proben werden regelmäßig für Forschungsstudien entnommen (einschließlich minimaler Restkrankheitsanalyse, Genexpressionsprofilierung und Tyrosinkinase-Sequenzierung).

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 6 Monate lang monatlich, 6 Monate lang alle 2 Monate, 1 Jahr lang alle 4 Monate, 1 Jahr lang alle 6 Monate und danach jährlich nachuntersucht.