Chemioterapia skojarzona w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną

CELE:

Podstawowy

• Określenie wykonalności, toksyczności i skuteczności schematu leczenia pediatrycznego wysokiego ryzyka u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL).
• Aby zbadać względną toksyczność pegaspargazy IV.
• Zbadanie względnej skuteczności i toksyczności dodania mesylanu imatynibu do chemioterapii wieloskładnikowej u pacjentów z ALL z chromosomem Philadelphia.

Wtórny

• Aby oszacować odsetek całkowitej remisji (CR) na końcu terapii indukcyjnej i obliczyć odpowiedni 90% przedział ufności (CI).
• Aby oszacować przeżycie wolne od choroby (DFS), zdefiniowane jako czas od osiągnięcia CR do pierwszego nawrotu choroby lub zgonu, w podgrupie pacjentów, którzy osiągnęli CR pod koniec terapii indukcyjnej.
• Aby oszacować całkowity czas przeżycia (OS), zdefiniowany jako czas od włączenia do badania do zgonu z dowolnej przyczyny, wszystkich pacjentów.
• Aby obliczyć medianę, 2-letnie i 3-letnie wskaźniki DFS i OS oraz odpowiadające im 95% przedziały ufności.
• Aby ocenić prognostyczne znaczenie odpowiedzi profazy prednizonu, minimalnej choroby resztkowej w różnych punktach czasowych, częstości i typu mutacji kinazy tyrozynowej oraz profili ekspresji genów w chwili rozpoznania.

ZARYS: Jest to badanie wieloośrodkowe.

• Terapia profazą sterydową (dla pacjentów, którzy nie otrzymywali sterydów w ciągu ostatnich 7 dni): Pacjenci otrzymują cytarabinę dooponowo (IT) w dniu 0 lub 1 oraz metyloprednizolon dożylnie 3 razy dziennie w dniach 1-3.
• Terapia indukcyjna (tygodnie 1-4): Pacjenci otrzymują dożylnie siarczan winkrystyny ​​w dniach 4, 11, 18 i 25; chlorowodorek doksorubicyny IV w dniach 4 i 5; metotreksat IV w dniu 6; pegaspargaza IV przez 1 godzinę w dniu 7; i prednizon lub prednizolon doustnie 2-3 razy dziennie lub metyloprednizolon IV 3 razy dziennie w dniach 4-32. Pacjenci otrzymują również metotreksat, cytarabinę i hydrokortyzon domięśniowo w dniu 18 oraz metotreksat domięśniowo w dniu 32. Po zakończeniu terapii indukcyjnej chorzy z udokumentowaną całkowitą remisją (CR) przystępują do terapii konsolidacyjnej IA (grupa A). Chorzy z częściową remisją przechodzą do terapii konsolidacyjnej IC (grupa B). Pacjenci z chorobą oporną na leczenie są usuwani z badania.

• Terapia konsolidacyjna I (tygodnie 5-13): Pacjenci są przypisywani do 1 z 2 grup zgodnie z ich statusem CR.

  • Grupa A (pacjenci, którzy osiągnęli CR do 32. dnia lub pacjenci z opóźnionym powrotem do zdrowia):

    • Terapia konsolidacyjna IA (tygodnie 5-7): Pacjenci otrzymują siarczan winkrystyny ​​dożylnie, chlorowodorek doksorubicyny dożylnie, metotreksat domięśniowo oraz metotreksat w dużych dawkach dożylnie w dniu 1. Pacjenci otrzymują również doustną merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1-14. Następnie pacjenci przechodzą do terapii konsolidacyjnej IB.
    • Terapia konsolidacyjna IB (tygodnie 8-10): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid dożylnie przez 1 godzinę i metotreksat domięśniowo w dniu 1, małą dawkę cytarabiny dożylnie lub podskórnie w dniach 2-5 i 9-12 oraz doustną merkaptopurynę raz dni 1-14. Następnie pacjenci przystępują do terapii konsolidacyjnej IC.
    • Terapia konsolidacyjna IC (tygodnie 11-13): Pacjenci otrzymują dużą dawkę cytarabiny dożylnie przez 3 godziny dwa razy dziennie w dniach 1 i 2, fosforan etopozydu dożylnie przez 2 godziny w dniach 3-5 i doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5 . Pacjenci otrzymują również pegaspargazę dożylnie przez 1 godzinę co 2 tygodnie, począwszy od 8. dnia i kontynuując leczenie OUN i terapię konsolidacyjną II, aż do podania łącznie 15 dawek. Po zakończeniu terapii konsolidacyjnej IC pacjenci przystępują do terapii OUN.

  • Grupa B (pacjenci, u których nie udało się wejść do CR po 32 dniach wielolekowej chemioterapii indukcyjnej):

    • Terapia konsolidacyjna IC (tygodnie 5-7): Pacjenci otrzymują cytarabinę dożylnie w dużych dawkach przez 3 godziny dwa razy dziennie w dniach 1 i 2, fosforan etopozydu dożylnie przez 2 godziny w dniach 3-5 i doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5 . Pacjenci, którzy osiągnęli CR po zakończeniu terapii konsolidacyjnej IC, przechodzą do terapii konsolidacyjnej IA. Pacjenci z liczbą blastów > 5% pod koniec konsolidującej terapii IC są usuwani z badania.
    • Terapia konsolidacyjna IA (tygodnie 8-10): Pacjenci otrzymują siarczan winkrystyny ​​dożylnie, chlorowodorek doksorubicyny dożylnie, metotreksat domięśniowo oraz metotreksat w dużych dawkach dożylnie w dniu 1. Pacjenci otrzymują również doustną merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1-14. Następnie pacjenci przechodzą do terapii konsolidacyjnej IB.
    • Terapia konsolidacyjna IB (tygodnie 11-13): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 1 godzinę i metotreksat IT w dniu 1, małą dawkę cytarabiny IV lub SC w dniach 2-5 i 9-12 oraz doustną merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1- 14. Pacjenci otrzymują również pegaspargazę dożylnie przez 1 godzinę co 2 tygodnie, począwszy od 8. dnia i kontynuując leczenie OUN i terapię konsolidacyjną II, aż do podania łącznie 15 dawek. Po zakończeniu terapii konsolidacyjnej IB pacjenci przystępują do terapii OUN.
• Terapia OUN (tygodnie 14-16): Pacjenci otrzymują siarczan winkrystyny ​​dożylnie i chlorowodorek doksorubicyny dożylnie w dniu 1, doustną merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1-14, doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5 oraz pegaspargazę, jak opisano w terapii konsolidacyjnej I . Pacjenci otrzymują również metotreksat, cytarabinę i hydrokortyzon IT dwa razy w tygodniu po 4 dawki i poddawani są napromienianiu czaszki raz dziennie przez 8-10 dni. Po zakończeniu terapii OUN pacjenci przystępują do terapii konsolidacyjnej II.
• Terapia konsolidacyjna II (tygodnie 17-43): Pacjenci otrzymują siarczan winkrystyny ​​dożylnie i chlorowodorek doksorubicyny dożylnie w dniu 1, doustną merkaptopurynę raz dziennie w dniach 1-14, doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5 i pegaspargazę, jak opisano w konsolidacji I terapia. Leczenie powtarza się co 3 tygodnie, aż pacjenci otrzymają skumulowaną dawkę 300 mg/m^2 chlorowodorku doksorubicyny i 30 tygodni po remisji zostaną podane pegaspargazy. Po zakończeniu przyjmowania chlorowodorku doksorubicyny pacjenci otrzymują metotreksat dożylny raz w tygodniu (z wyjątkiem tygodnia, w którym otrzymują metotreksat domięśniowo). Chorzy otrzymują również metotreksat, cytarabinę i hydrokortyzon domięśniowo co 18 tygodni (pierwsza dawka podawana jest 18 tygodni po pierwszym nakłuciu lędźwiowym podczas terapii OUN). Po zakończeniu terapii konsolidacyjnej II pacjenci przystępują do terapii kontynuacyjnej.
• Kontynuacja terapii (tygodnie 44-113): Pacjenci otrzymują siarczan winkrystyny ​​dożylnie w dniu 1; metotreksat IV w dniach 1, 8 i 15; doustna merkaptopuryna raz dziennie w dniach 1-14; i doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-5. Leczenie powtarza się co 3 tygodnie przez łącznie 104 tygodnie (24 miesiące) ciągłej CR. Pacjenci otrzymują również metotreksat, cytarabinę i hydrokortyzon domięśniowo co 18 tygodni. Pacjenci nie otrzymują metotreksatu dożylnie w tygodniu, w którym otrzymują metotreksat domięśniowo.

Pacjenci z chorobą z chromosomem Philadelphia lub translokacją bcr-abl w badaniach molekularnych również otrzymują doustnie mesylan imatynibu raz dziennie, począwszy od 14. dnia terapii indukcyjnej i kontynuując ją do zakończenia terapii kontynuacyjnej. Pacjenci ci powinni przystąpić do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych tak szybko, jak to możliwe, w zależności od dostępności dawcy i stanu zdrowia pacjenta.

Szpik kostny, krew obwodowa i inne próbki są pobierane okresowo do badań naukowych (w tym do analizy minimalnej choroby resztkowej, profilowania ekspresji genów i sekwencjonowania kinazy tyrozynowej).

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani co miesiąc przez 6 miesięcy, co 2 miesiące przez 6 miesięcy, co 4 miesiące przez 1 rok, co 6 miesięcy przez 1 rok, a następnie co roku.