Combinatiechemotherapie bij de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute lymfoblastische leukemie

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Vaststellen van de haalbaarheid, toxiciteit en werkzaamheid van een pediatrisch behandelingsregime met een hoog risico bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute lymfoblastische leukemie (ALL).
• Om de relatieve toxiciteit van pegaspargase IV te onderzoeken.
• Om de relatieve werkzaamheid en toxiciteit te onderzoeken van het toevoegen van imatinibmesylaat aan chemotherapie met meerdere middelen voor patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL.

Ondergeschikt

• Om het percentage volledige remissie (CR) aan het einde van de inductietherapie te schatten en het overeenkomstige 90%-betrouwbaarheidsinterval (BI) te berekenen.
• Om de ziektevrije overleving (DFS) te schatten, gedefinieerd als de tijd vanaf het bereiken van een CR tot het eerste ziekterecidief of overlijden, van een subgroep van patiënten die een CR bereiken aan het einde van de inductietherapie.
• Om de totale overleving (OS), gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van het onderzoek tot het overlijden door welke oorzaak dan ook, van alle patiënten te schatten.
• Om de mediane, 2-jarige en 3-jarige DFS- en OS-percentages en de bijbehorende 95%-BI's te berekenen.
• Om de prognostische betekenis van de prednison-profaserespons, minimale resterende ziekte op verschillende tijdstippen, de frequentie en het type van tyrosinekinasemutaties en genexpressieprofielen bij diagnose te evalueren.

OVERZICHT: Dit is een multicenter studie.

• Steroïdprofasetherapie (voor patiënten die de afgelopen 7 dagen geen steroïden hebben gekregen): Patiënten krijgen cytarabine intrathecaal (IT) op dag 0 of 1 en methylprednisolon IV driemaal daags op dag 1-3.
• Inductietherapie (week 1-4): Patiënten krijgen vincristinesulfaat IV op dag 4, 11, 18 en 25; doxorubicine hydrochloride IV op dag 4 en 5; methotrexaat IV op dag 6; pegaspargase IV gedurende 1 uur op dag 7; en prednison of prednisolon oraal 2-3 maal daags of methylprednisolon IV 3 maal daags op dag 4-32. Patiënten krijgen ook methotrexaat, cytarabine en hydrocortison IT op dag 18 en methotrexaat IT op dag 32. Na voltooiing van de inductietherapie gaan patiënten met gedocumenteerde complete remissie (CR) over op consolidatie IA-therapie (groep A). Patiënten met partiële remissie gaan over op consolidatie IC-therapie (groep B). Patiënten met refractaire ziekte worden uit de studie verwijderd.

• Consolidatie I-therapie (week 5-13): Patiënten worden toegewezen aan 1 van 2 groepen op basis van hun CR-status.

  • Groep A (patiënten die CR bereikten op dag 32 of patiënten met vertraagd herstel):

    • Consolidatie-IA-therapie (week 5-7): Patiënten krijgen op dag 1 vincristinesulfaat IV, doxorubicinehydrochloride IV, methotrexaat IT en een hoge dosis methotrexaat IV. Patiënten krijgen ook eenmaal daags oraal mercaptopurine op dag 1-14. Patiënten gaan vervolgens over op consolidatie-IB-therapie.
    • Consolidatie IB-therapie (week 8-10): Patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 1 uur en methotrexaat IT op dag 1, een lage dosis cytarabine IV of subcutaan (SC) op dag 2-5 en 9-12, en oraal mercaptopurine eenmaal daags op dagen 1-14. Patiënten gaan vervolgens over tot consolidatie van IC-therapie.
    • Consolidatie-IC-therapie (week 11-13): Patiënten krijgen tweemaal daags een hoge dosis cytarabine IV gedurende 3 uur op dag 1 en 2, etoposidefosfaat IV gedurende 2 uur op dag 3-5 en oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5 . Patiënten krijgen ook elke 2 weken gedurende 1 uur pegaspargase IV, beginnend op dag 8 en voortgezet tijdens CZS-therapie en consolidatie II-therapie totdat in totaal 15 doses zijn toegediend. Na voltooiing van consolidatie-IC-therapie gaan patiënten over op CZS-therapie.

  • Groep B (patiënten die na 32 dagen inductiechemotherapie met meerdere middelen geen CR kregen):

    • Consolidatie-IC-therapie (week 5-7): Patiënten krijgen tweemaal daags een hoge dosis cytarabine IV gedurende 3 uur op dag 1 en 2, etoposidefosfaat IV gedurende 2 uur op dag 3-5 en oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5 . Patiënten die CR bereiken aan het einde van consolidatie-IC-therapie, gaan over op consolidatie-IA-therapie. Patiënten met meer dan 5% blasten aan het einde van consolidatie IC-therapie worden uit het onderzoek verwijderd.
    • Consolidatie-IA-therapie (week 8-10): Patiënten krijgen op dag 1 vincristinesulfaat IV, doxorubicinehydrochloride IV, methotrexaat IT en een hoge dosis methotrexaat IV. Patiënten krijgen ook eenmaal daags oraal mercaptopurine op dag 1-14. Patiënten gaan vervolgens over op consolidatie-IB-therapie.
    • Consolidatie IB-therapie (week 11-13): Patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 1 uur en methotrexaat IT op dag 1, lage dosis cytarabine IV of SC op dagen 2-5 en 9-12, en oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1- 14. Patiënten krijgen ook elke 2 weken gedurende 1 uur pegaspargase IV, beginnend op dag 8 en voortgezet tijdens CZS-therapie en consolidatie II-therapie totdat in totaal 15 doses zijn toegediend. Na voltooiing van consolidatie-IB-therapie gaan patiënten over op CZS-therapie.
• CZS-therapie (week 14-16): Patiënten krijgen vincristinesulfaat IV en doxorubicinehydrochloride IV op dag 1, oraal mercaptopurine eenmaal daags op dagen 1-14, oraal dexamethason tweemaal daags op dagen 1-5, en pegaspargase zoals beschreven in consolidatie I-therapie . Patiënten krijgen ook tweemaal per week methotrexaat, cytarabine en hydrocortison IT gedurende 4 doses en ondergaan craniale bestraling eenmaal daags gedurende 8-10 dagen. Na voltooiing van CZS-therapie gaan patiënten over op consolidatie II-therapie.
• Consolidatie II-therapie (week 17-43): Patiënten krijgen vincristinesulfaat IV en doxorubicinehydrochloride IV op dag 1, oraal mercaptopurine eenmaal daags op dagen 1-14, oraal dexamethason tweemaal daags op dagen 1-5, en pegaspargase zoals beschreven in consolidatie I therapie. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald totdat patiënten een cumulatieve dosering van 300 mg/m² doxorubicinehydrochloride hebben gekregen en 30 weken na remissie pegaspargase zijn toegediend. Wanneer patiënten doxorubicinehydrochloride hebben voltooid, krijgen ze eenmaal per week methotrexaat IV (behalve in de week dat ze methotrexaat IT krijgen). Patiënten krijgen ook elke 18 weken methotrexaat, cytarabine en hydrocortison IT (de eerste dosis wordt gegeven 18 weken na de eerste lumbaalpunctie die tijdens CZS-therapie is toegediend). Na voltooiing van de consolidatie II-therapie gaan patiënten verder met de voortzettingstherapie.
• Vervolgtherapie (week 44-113): Patiënten krijgen vincristinesulfaat IV op dag 1; methotrexaat IV op dag 1, 8 en 15; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 1-14; en oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-5. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald voor een totaal van 104 weken (24 maanden) aanhoudende CR. Patiënten krijgen ook elke 18 weken methotrexaat, cytarabine en hydrocortison IT. Patiënten krijgen geen methotrexaat IV in de week dat ze methotrexaat IT krijgen.

Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ziekte of met bcr-abl-translocatie in moleculaire onderzoeken krijgen ook eenmaal daags oraal imatinibmesylaat, beginnend op dag 14 van de inductietherapie en voortgezet tot voltooiing van de voortzettingstherapie. Deze patiënten moeten zo snel mogelijk overgaan tot allogene stamceltransplantatie op basis van de beschikbaarheid van de donor en de medische status van de patiënt.

Beenmerg, perifeer bloed en andere monsters worden periodiek verzameld voor onderzoeksstudies (inclusief analyse van minimale restziekte, profilering van genexpressie en tyrosinekinase-sequencing).

Na afronding van de studiebehandeling worden de patiënten maandelijks gevolgd gedurende 6 maanden, elke 2 maanden gedurende 6 maanden, elke 4 maanden gedurende 1 jaar, elke 6 maanden gedurende 1 jaar en daarna jaarlijks.