Quimioterapia combinada no tratamento de pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada

OBJETIVOS:

primário

• Determinar a viabilidade, toxicidade e eficácia de um regime de tratamento pediátrico de alto risco em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recém-diagnosticada.
• Explorar a toxicidade relativa da pegaspargase IV.
• Explorar a relativa eficácia e toxicidade da adição de mesilato de imatinibe à quimioterapia multiagente para pacientes com ALL positiva para o cromossomo Filadélfia.

Secundário

• Estimar a taxa de remissão completa (CR) no final da terapia de indução e calcular o intervalo de confiança (IC) de 90% correspondente.
• Estimar a sobrevida livre de doença (DFS), definida como o tempo desde a obtenção de um CR até a primeira recorrência da doença ou morte, de um subconjunto de pacientes que atingem um CR no final da terapia de indução.
• Estimar a sobrevida global (OS), definida como o tempo desde a entrada no estudo até a morte por qualquer causa, de todos os pacientes.
• Calcular as taxas médias de DFS e OS de 2 e 3 anos e seus ICs de 95% correspondentes.
• Avaliar a significância prognóstica da resposta da prófase da prednisona, doença residual mínima em vários momentos, a frequência e o tipo de mutações da tirosina quinase e os perfis de expressão gênica no momento do diagnóstico.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico.

• Terapia prófase com esteroides (para pacientes que não receberam esteroides nos últimos 7 dias): Os pacientes recebem citarabina por via intratecal (IT) no dia 0 ou 1 e metilprednisolona IV 3 vezes ao dia nos dias 1-3.
• Terapia de indução (semanas 1-4): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV nos dias 4, 11, 18 e 25; cloridrato de doxorrubicina IV nos dias 4 e 5; metotrexato IV no dia 6; pegaspargase IV durante 1 hora no dia 7; e prednisona ou prednisolona por via oral 2-3 vezes ao dia ou metilprednisolona IV 3 vezes ao dia nos dias 4-32. Os pacientes também recebem metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT no dia 18 e metotrexato IT no dia 32. Após a conclusão da terapia de indução, os pacientes com remissão completa documentada (CR) procedem à terapia de consolidação IA (grupo A). Os pacientes com remissão parcial procedem à terapia de consolidação IC (grupo B). Os pacientes com doença refratária são removidos do estudo.

• Terapia de consolidação I (semanas 5-13): Os pacientes são divididos em 1 de 2 grupos de acordo com seu status de RC.

  • Grupo A (pacientes que alcançaram CR no dia 32 ou pacientes com recuperação tardia):

    • Terapia IA de consolidação (semanas 5-7): os pacientes recebem sulfato de vincristina IV, cloridrato de doxorrubicina IV, metotrexato IT e metotrexato IV em altas doses no dia 1. Os pacientes também recebem mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14. Os pacientes então procedem à terapia de consolidação IB.
    • Terapia IB de consolidação (semanas 8-10): Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora e metotrexato IT no dia 1, citarabina em dose baixa IV ou subcutânea (SC) nos dias 2-5 e 9-12, e mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14. Os pacientes então procedem à terapia de consolidação IC.
    • Terapia IC de consolidação (semanas 11-13): Os pacientes recebem altas doses de citarabina IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 1 e 2, fosfato de etoposídeo IV durante 2 horas nos dias 3-5 e dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5 . Os pacientes também recebem pegaspargase IV durante 1 hora a cada 2 semanas, começando no dia 8 e continuando durante a terapia do SNC e a terapia de consolidação II até um total de 15 doses serem administradas. Após a conclusão da terapia IC de consolidação, os pacientes procedem à terapia do SNC.

  • Grupo B (pacientes que não conseguiram entrar em CR após 32 dias de quimioterapia de indução multiagente):

    • Terapia IC de consolidação (semanas 5-7): Os pacientes recebem altas doses de citarabina IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 1 e 2, fosfato de etoposídeo IV durante 2 horas nos dias 3-5 e dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5 . Os pacientes que atingem RC no final da terapia de consolidação IC procedem à terapia de consolidação IA. Pacientes com > 5% de contagem de blastos no final da terapia de consolidação IC são removidos do estudo.
    • Terapia IA de consolidação (semanas 8-10): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV, cloridrato de doxorrubicina IV, metotrexato IT e metotrexato IV em altas doses no dia 1. Os pacientes também recebem mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14. Os pacientes então procedem à terapia de consolidação IB.
    • Terapia de consolidação IB (semanas 11-13): Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora e metotrexato IT no dia 1, baixa dose de citarabina IV ou SC nos dias 2-5 e 9-12 e mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1- 14. Os pacientes também recebem pegaspargase IV durante 1 hora a cada 2 semanas, começando no dia 8 e continuando durante a terapia do SNC e a terapia de consolidação II até um total de 15 doses serem administradas. Após a conclusão da terapia de consolidação IB, os pacientes procedem à terapia do SNC.
• Terapia do SNC (semanas 14-16): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV e cloridrato de doxorrubicina IV no dia 1, mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14, dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5 e pegaspargase conforme descrito na terapia de consolidação I . Os pacientes também recebem metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT duas vezes por semana por 4 doses e passam por irradiação craniana uma vez ao dia por 8 a 10 dias. Após a conclusão da terapia do SNC, os pacientes seguem para a terapia de consolidação II.
• Terapia de consolidação II (semanas 17-43): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV e cloridrato de doxorrubicina IV no dia 1, mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14, dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5 e pegaspargase conforme descrito na consolidação I terapia. O tratamento é repetido a cada 3 semanas até que os pacientes tenham recebido uma dose cumulativa de 300 mg/m^2 de cloridrato de doxorrubicina e 30 semanas pós-remissão de pegaspargase tenham sido administradas. Quando os pacientes completam o cloridrato de doxorrubicina, eles recebem metotrexato IV uma vez por semana (exceto na semana em que recebem metotrexato IT). Os pacientes também recebem metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT a cada 18 semanas (a primeira dose é administrada 18 semanas após a primeira punção lombar administrada durante a terapia do SNC). Após a conclusão da terapia de consolidação II, os pacientes seguem para a terapia de continuação.
• Terapia de continuação (semanas 44-113): Os pacientes recebem sulfato de vincristina IV no dia 1; metotrexato IV nos dias 1, 8 e 15; mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-14; e dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-5. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por um total de 104 semanas (24 meses) de RC contínua. Os pacientes também recebem metotrexato, citarabina e hidrocortisona IT a cada 18 semanas. Os pacientes não recebem metotrexato IV na semana em que recebem metotrexato IT.

Pacientes com doença positiva para o cromossomo Filadélfia ou com translocação bcr-abl em estudos moleculares também recebem mesilato de imatinibe oral uma vez ao dia, começando no dia 14 da terapia de indução e continuando até a conclusão da terapia de continuação. Esses pacientes devem proceder ao transplante alogênico de células-tronco o mais rápido possível, com base na disponibilidade do doador e no estado médico do paciente.

Medula óssea, sangue periférico e outras amostras são coletadas periodicamente para estudos de pesquisa (incluindo análise de doença residual mínima, perfil de expressão gênica e sequenciamento de tirosina quinase).

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados mensalmente por 6 meses, a cada 2 meses por 6 meses, a cada 4 meses por 1 ano, a cada 6 meses por 1 ano e depois anualmente.