在局部晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中评估 Neratinib 和/或曲妥珠单抗术后曲妥珠单抗新辅助治疗的 II 期随机试验
2021年10月4日 更新者：NSABP Foundation Inc
一项评估新辅助治疗方案的 II 期随机临床试验，每周一次紫杉醇加来那替尼或曲妥珠单抗或来那替尼和曲妥珠单抗，然后阿霉素和环磷酰胺与术后曲妥珠单抗联合治疗局部晚期 HER2 阳性乳腺癌女性
FB-7 是一项 II 期、多中心随机研究，研究来那替尼联合每周紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗，随后联合多柔比星和环磷酰胺 (AC) 作为 HER2 阳性局部晚期乳腺癌女性的新辅助治疗。
对照组中的患者将接受新辅助曲妥珠单抗联合每周紫杉醇，然后接受 AC。
该研究的主要目的是确定新辅助治疗方案后乳房和腋窝淋巴结的病理完全缓解 (pCR) 率。
次要目标包括确定仅乳腺的 pCR 率、临床完全缓解 (cCR) 率、两年无复发间隔、两年总生存期、新辅助治疗方案的毒性，以及探索反应的分子和遗传相关性.
研究概览
详细说明
序贯 AC 后使用紫杉烷类药物与曲妥珠单抗同时启动已成为美国可手术 HER2 阳性乳腺癌初次手术后的标准治疗。
曲妥珠单抗是一种针对 HER2 蛋白胞外域的重组人源化单克隆抗体，被开发用于阻断 HER2 信号通路，并已被证明可显着提高转移性和早期 HER2 阳性乳腺癌患者化疗的疗效。
然而，一些患者在基于曲妥珠单抗的辅助治疗后出现复发并死于该疾病。 针对该通路的其他方法的评估在曲妥珠单抗耐药乳腺癌中显示出有希望的结果。
Neratinib (HKI-272) 是一种口服小分子，是泛 ErbB 受体酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，这使该小分子有别于拉帕替尼。 由于 EGFR 和 HER2 激酶结构域之间的高度同源性，neratinib 抑制 EGFR 和 HER2 功能。 Neratinib 旨在通过与酶的 ATP 位点结合来阻断激酶活性。 在 BT474 细胞系中，HKI-272 有效抑制 MAPK 和 Akt 信号转导通路的磷酸化，而曲妥珠单抗未能完全抑制 HER2 受体磷酸化或下游信号事件。 在过表达 HER2 的肿瘤异种移植物中，已经观察到来那替尼以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。
比较拉帕替尼和来那替尼在可比患者中的总体反应率，尽管是在单独的 II 期研究中进行的，但表明来那替尼作为单一疗法对曲妥珠单抗难治性患者（反应率为 5.1% 对 26%）和曲妥珠单抗初治患者的疗效良好（回复率为 24% 对 56%）。 总而言之，这些数据支持这样的基本原理，即在新辅助治疗中，小分子 TKI 可能比曲妥珠单抗更有效，而且来那替尼可能比拉帕替尼更有效。
该研究以双臂设计开始，以 1:2 的比例随机分配到对照组（第 1 组）和研究组（第 2 组）。 添加第二个调查组（第 3 组）后，该研究变成了三组设计，分配比例为 1:1:1（随机分配到第 1、2 和 3 组的患者数量大致相等）。 样本量将达到 126 名患者，每组约 42 名可评估患者。 进入试验但因任何原因未接受治疗的患者将被替换。 应计费用预计在 18 个月内发生。 患者将被随机分配到三种新辅助治疗方案中的一种：第 1 组患者将接受 4 个周期的紫杉醇 80 mg/m2，在 28 天周期的第 1、8 和 15 天给药。 曲妥珠单抗将与紫杉醇同时开始，每周给药一次，共计 16 剂（4 mg/kg 负荷剂量，然后每周 2 mg/kg）。 在紫杉醇/曲妥珠单抗之后，标准 AC 将每 21 天给药一次，共 4 个周期；第 2 组患者将接受 4 个周期的紫杉醇 80 mg/m2，在 28 天周期的第 1、8 和 15 天给药。 Neratinib 240 mg 将每天口服一次，从紫杉醇的第 1 天开始，一直持续到紫杉醇最后一个周期的第 28 天。 标准 AC 每 21 天给药一次，共 4 个周期，将在紫杉醇/neratinib 治疗后给药；第 3 组患者将接受 4 个周期的紫杉醇 80 mg/m2，在 28 天周期的第 1、8 和 15 天服用曲妥珠单抗，同时开始与紫杉醇同时服用，每周给予总共 16 剂（4 mg/kg 负荷剂量，然后每周 2 mg/kg）。 Neratinib 200 mg 将每天口服一次，从紫杉醇的第 1 天开始，一直持续到紫杉醇最后一个周期的第 28 天。 在紫杉醇/曲妥珠单抗/neratinib 治疗后，标准 AC 将每 21 天给药一次，持续 4 个周期。
在所有组中，将通过化疗方案之间和手术前的触诊来评估临床反应。 手术恢复后，曲妥珠单抗（8 mg/kg 负荷剂量，然后 6 mg/kg）将每 3 周给药一次，以完成 1 年的靶向治疗（术前曲妥珠单抗治疗或来那替尼治疗）。 患者将根据临床指示接受辅助放射治疗和内分泌治疗。
在当地 IRB 批准第 6 号修正案时，所有患者都可以选择提交用于 FB-7 相关科学研究的新鲜肿瘤样本。 对于同意的患者，将在随机化之前（在患者签署同意书并筛选合格后）进行核心活检程序，以获取三个新鲜肿瘤样本。 如果在手术标本中发现，则需要提交来自诊断核心活检样本的肿瘤块和来自大于或等于 1.0 cm 的大体残留病灶的肿瘤块。 此外，相关科学研究也需要在随机化后（研究治疗开始前）采集血样。
从第 8 号修正案开始，在 FDA 批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合用于乳腺癌新辅助治疗后，第 1 组和第 2 组在美国停止招募。 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗都是靶向治疗药物。 参加该研究的美国患者不会被随机分配，但会被分配到联合靶向治疗组，即第 3 组 NR。 通过美国以外机构进入的患者的随机化和研究治疗保持不变。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
141
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1E2
- Jewish General Hospital
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Montreal、Quebec、加拿大、H3G 1A4
- Montreal General Hospital
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Montreal、Quebec、加拿大、H2W 1T8
- University of Montreal Hospital Group
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Milano、意大利、20121
- Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli Milano
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San Juan、波多黎各、00927-5800
- MBCCOP - San Juan
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California
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Loma Linda、California、美国、92354
- Loma Linda University Medical Center
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San Diego、California、美国、92120
- Kaiser Permanente-San Diego
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80224
- CCOP - Colorado Cancer Research Program, Inc.
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Connecticut
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Hartford、Connecticut、美国、06102
- Hartford Hospital
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32207
- Baptist Cancer Institute - Jacksonville
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Idaho
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Boise、Idaho、美国、83712
- St. Luke's Mountain States Tumor Institute - Boise
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Post Falls、Idaho、美国、83854
- Kootenai Cancer Center
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Illinois
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Naperville、Illinois、美国、60540
- Edward Cancer Center
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Plainfield、Illinois、美国、60585
- Edward Cancer Center Plainfield
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Yorkville、Illinois、美国、60560
- Yorkville Family Practice
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46260
- St. Vincent Hospital and Health Care Center
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky Medical Center
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Minnesota
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Saint Louis Park、Minnesota、美国、55416
- CCOP - Metro-Minnesota
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Missouri
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Columbia、Missouri、美国、65203
- University of Missouri-Ellis Fischel
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New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、08901
- Cancer Institute Of New Jersey
-
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New York
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Stony Brook、New York、美国、11794
- University Hospital and Medical Center - SUNY Stony Brook
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28232-2861
- CCOP Carolinas HealthCare System
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University School of Medicine
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- Case Western Reserve University/University Hospitals of Cleveland
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Dayton、Ohio、美国、45409
- CCOP - Dayton
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Kettering、Ohio、美国、45429
- CCOP - Dayton
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-
Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15212
- Allegheny Cancer Center at Allegheny General Hospital
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15212
- NSABP Foundation, Inc.
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232-1305
- University of Pittsburgh
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York、Pennsylvania、美国、17403
- York Hospital
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-
South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29401
- Roper Hosp & Med Asso (Care Alliance Health)
-
Spartanburg、South Carolina、美国、29303
- Spartanburg Regional Healthcare System
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-
Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
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Virginia
-
Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center
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West Virginia
-
Morgantown、West Virginia、美国、26506
- West Virginia University Hospitals Inc.
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Barcelona、西班牙、08003
- Cataluna Hospital del Mar
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Barcelona、西班牙、08023
- Cataluna Hospital Quiron de Barcelona
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Caceres、西班牙、10003
- Extremadura Hospital San Pedro Alcantara
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Lleida、西班牙、25198
- Cataluna Hospital Amau de Vilanova de Lleida
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Valencia、西班牙、46009
- Valencia Institut Valencia de Oncologia
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Galicia
-
A Coruna、Galicia、西班牙、15006
- Galicia Hospital Universitario A Coruña
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Madrid
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Pozuelo de Alarcon、Madrid、西班牙、28223
- Madrid Quiron Madrid
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 患者的预期寿命应至少为 10 年，不包括他们的乳腺癌诊断。
- 如果在手术时去除了大于或等于 1.0 cm 的总残留病灶，则所有患者都需要提交诊断活检样本和手术样本的块
- 具有生育潜力的患者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 6 个月内使用有效的非激素避孕方法。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 绩效状态必须为 0 或 1。
- 患者必须具有吞咽口服药物的能力。
- 乳腺浸润性腺癌的诊断必须通过空心针活检或局限性切开活检做出。
- 患者必须在随机分组前对原发肿瘤进行 ER 分析。 如果 ER 分析为阴性，则还必须进行孕激素受体 (PgR) 分析。 （患者符合激素受体阳性或激素受体阴性肿瘤的条件。）
- 在随机分组之前，必须确定乳腺癌为 HER2 阳性。 使用 FISH 或 CISH 的检测需要基因扩增。 使用 IHC 的检测需要强阳性 (3+) 染色评分。
- 基于体格检查评估的临床分期必须为美国癌症联合委员会 (AJCC) IIB、IIIA、IIIB 或 IIIC 期：cT2 和 cN1； cT3 和 cN0 或 cN1；任何 cT 和 cN2 或 cN3；或cT4
- 患者的乳房或腋窝肿块必须通过体检测量大于或等于 2.0 厘米，除非患者患有炎性乳腺癌，在这种情况下不需要通过体检测量可测量的疾病。
- 在随机分组时，在随机分组前 4 周内进行的血细胞计数必须符合以下标准：绝对中性粒细胞计数 (ANC) 必须大于或等于 1200/mm3；血小板计数必须大于等于100,000/mm3；血红蛋白必须大于或等于 10 g/dL
- 必须满足以下在随机分组前 4 周内进行足够肝功能证据的标准： 总胆红素必须小于或等于实验室正常上限 (ULN)，除非患者的胆红素升高高于由于吉尔伯特病或涉及胆红素缓慢结合的类似综合征，1.5 x ULN；实验室的碱性磷酸酶必须小于或等于 2.5 x ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和 ALT 必须小于或等于实验室的 1.5 x ULN。
- 如果在随机分组前 4 周内进行的肝脏影像学检查（CT、MRI、PET 或 PET-CT 扫描）未显示转移，则碱性磷酸酶大于 ULN 但小于或等于 2.5 x ULN 的患者有资格纳入研究疾病和足够肝功能的要求得到满足。
- 如果在随机分组前 4 周内进行了骨扫描、PET-CT 扫描或 PET 扫描，则患有无法解释的骨骼疼痛或碱性磷酸酶大于 ULN 但小于或等于 2.5 x ULN 的患者有资格纳入研究没有表现出转移性疾病。 如果可疑发现通过 X 射线、MRI 或活检确定为良性，则骨扫描或 PET 扫描有可疑发现的患者符合条件。
- 随机分组前 4 周内进行的血清肌酐必须小于或等于实验室的 1.5 x ULN。
- 无论机构的 LLN 是多少，在随机分组前 90 天内通过二维超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描进行的左心室射血分数 (LVEF) 评估必须大于或等于 50%。
排除标准：
- 单独使用细针穿刺 (FNA) 来诊断原发性乳腺癌。
- 在随机化之前进行切除活检或肿块切除术。
- 随机分组前的外科腋窝分期程序。 （在进入研究之前允许的程序包括：1）对任何患者进行 FNA 或腋窝淋巴结核心活检，以及 2）尽管不推荐，但对临床上腋窝淋巴结阴性的患者进行新辅助治疗前 SN 活检。）
- 转移性疾病的明确临床或放射学证据。 （注意：胸部影像学检查[对所有患者都必须进行]和其他影像学检查[如果需要]必须在随机分组前 90 天内进行。）
- 同侧浸润性乳腺癌的病史，无论治疗或同侧导管原位癌 (DCIS) 是否接受过放射治疗 (RT)。 （有 LCIS 病史的患者符合条件。）
- 任何时候对侧浸润性乳腺癌。 （患有对侧 DCIS 或小叶原位癌 (LCIS) 的患者符合条件。）
- 随机分组前 5 年内的非乳腺恶性肿瘤病史（仅通过局部切除术治疗的原位癌以及皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌除外）。
- 来自任何恶性肿瘤（实体瘤或血液肿瘤）的已知转移性疾病。
- 先前使用蒽环类药物、紫杉烷类药物、环磷酰胺、曲妥珠单抗或来那替尼治疗任何恶性肿瘤。
- 治疗包括放疗、化疗和/或靶向治疗，在随机化之前针对当前诊断的乳腺癌进行。
- 持续的内分泌治疗，如雷洛昔芬或他莫昔芬（或其他 SERM）或芳香化酶抑制剂。 （如果这些药物在随机分组前停用，则患者符合条件。）
- 任何持续的性激素治疗，例如避孕药和卵巢激素替代疗法。 如果这些药物在随机分组前停用，则患者符合条件。
- 肝功能检查异常的活动性乙型肝炎或丙型肝炎。
- 导致呼吸困难的内在肺部疾病。
- 需要长期抑制性抗生素的活动性感染或慢性感染。
- 吸收不良综合征、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、胃或小肠切除术，或其他严重影响胃肠功能的疾病或病症。
- 无论病因如何，持续大于或等于 2 级腹泻。
- 根据 NCI 不良反应通用毒性标准 (CTCAE) v3.0 定义，感觉或运动神经病大于或等于 2 级。
- 禁止间歇性给予皮质类固醇用于紫杉醇术前用药的情况。
- 慢性每日用皮质类固醇治疗，剂量大于或等于 10 毫克/天甲泼尼龙当量（不包括吸入类固醇）。
- 未控制的高血压定义为收缩压大于 150 毫米汞柱或舒张压大于 90 毫米汞柱，有或没有抗高血压药物。 （药物控制良好的高血压患者符合条件。）
- 将排除使用治疗方案中包含的任何药物的心脏病（病史和/或活动性疾病）。 这包括但不限于： 活动性心脏病：在过去 180 天内出现症状性心绞痛，需要开始或增加抗心绞痛药物或其他干预措施；除良性室性早搏外的室性心律失常；需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常；需要起搏器的传导异常；心脏功能受损的瓣膜病；和症状性心包炎。 心脏病史：通过心肌酶升高或左室功能评估持续区域壁异常记录的心肌梗塞；充血性心力衰竭 (CHF) 病史；并记录了心肌病。
- 其他会妨碍患者接受研究治疗或妨碍所需随访的非恶性全身性疾病。
- 随机化时怀孕或哺乳。
- 研究者应对患者进行评估，以确定她是否患有任何精神疾病或成瘾性疾病，或研究者认为会妨碍她满足研究要求的其他疾病。
- 在随机分组前 4 周内使用过任何研究药物。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：第 1 组：紫杉醇 + 曲妥珠单抗，然后是 A C
在 28 天周期的第 1、8 和 15 天进行 4 个紫杉醇 80 mg/m2 周期。
曲妥珠单抗与紫杉醇每周同时给药，共计 16 剂（4 mg/kg 负荷剂量，然后每周 2 mg/kg）。
在紫杉醇/曲妥珠单抗之后，每 21 天进行一次标准 AC，持续 4 个周期。
手术后，曲妥珠单抗（8 mg/kg 负荷剂量，然后 6 mg/kg）每 3 周一次以完成 1 年的靶向治疗（术前曲妥珠单抗治疗或来那替尼治疗）
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其他名称：
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实验性的：第 2 组：紫杉醇 + 来那替尼，然后是 A C
在 28 天周期的第 1、8 和 15 天进行 4 个紫杉醇 80 mg/m2 周期。
Neratinib 240 mg 每天口服一次，从紫杉醇的第 1 天开始一直持续到最后一个紫杉醇周期的第 28 天。
紫杉醇/neratinib 治疗后，标准 AC 每 21 天一次，共 4 个周期。
手术后，曲妥珠单抗（8 mg/kg 负荷剂量，然后 6 mg/kg）每 3 周一次以完成 1 年的靶向治疗（术前曲妥珠单抗治疗或来那替尼治疗）
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实验性的：第 3 组：紫杉醇 + 曲妥珠单抗 + 来那替尼，然后是 A C
在 28 天周期的第 1、8 和 15 天进行 4 个紫杉醇 80 mg/m2 周期。
曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用，每周一次，总共 16 剂（4 mg/kg 负荷剂量，然后每周 2 mg/kg）。
Neratinib 200 mg 每天口服一次，从紫杉醇的第 1 天开始一直持续到最后一个紫杉醇周期的第 28 天。
在紫杉醇/曲妥珠单抗/neratinib 治疗后，每 21 天进行一次标准 AC，持续 4 个周期。
手术后，曲妥珠单抗（8 mg/kg 负荷剂量，然后 6 mg/kg）每 3 周一次以完成 1 年的靶向治疗（术前曲妥珠单抗治疗或来那替尼治疗）
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实验性的：第 3 组 NR：紫杉醇+曲妥珠单抗+neratinib
非随机化：在 28 天周期的第 1、8 和 15 天进行 4 个紫杉醇 80 mg/m2 周期。
曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用，每周一次，总共 16 剂（4 mg/kg 负荷剂量，然后每周 2 mg/kg）。
Neratinib 200 mg 每天口服一次，从紫杉醇的第 1 天开始一直持续到最后一个紫杉醇周期的第 28 天。
在紫杉醇/曲妥珠单抗/neratinib 治疗后，每 21 天进行一次标准 AC，持续 4 个周期。
手术后，曲妥珠单抗（8 mg/kg 负荷剂量，然后 6 mg/kg）每 3 周一次以完成 1 年的靶向治疗（术前曲妥珠单抗治疗或来那替尼治疗）
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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乳房和腋窝淋巴结的病理完全反应。
大体时间：手术时，大约 7 个月
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新辅助化疗后乳房手术标本、腋窝淋巴结中无浸润性肿瘤细胞组织学证据的参与者人数
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手术时，大约 7 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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乳房的病理完全反应。
大体时间：手术时，大约 7 个月
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手术乳房标本中没有浸润性肿瘤细胞组织学证据的参与者人数。
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手术时，大约 7 个月
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临床完全缓解，通过体格检查衡量
大体时间：在手术前完成 AC 后，大约 7 个月
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身体检查后，在基线时确定的所有目标和非目标病变均已解决且没有新病变或其他疾病进展迹象的参与者人数。
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在手术前完成 AC 后，大约 7 个月
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无复发间隔 (RFI)
大体时间：2年
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没有不能手术的进展性疾病和局部、区域和远处复发事件的参与者人数。
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2年
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总生存期
大体时间：24个月
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24 个月时存活的参与者人数。
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24个月
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参与者经历的不良事件作为毒性的衡量标准
大体时间：随机化后 2 年的评估
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具有至少一种不良事件的患者人数。
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随机化后 2 年的评估
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Jacobs SA, Robidoux A, Abraham J, Perez-Garcia JM, La Verde N, Orcutt JM, Cazzaniga ME, Piette F, Antolin S, Aguirre E, Cortes J, Llombart-Cussac A, Di Cosimo S, Kim RS, Feng H, Lipchik C, Lucas PC, Srinivasan A, Wang Y, Song N, Gavin PG, Balousek AD, Paik S, Allegra CJ, Wolmark N, Pogue-Geile KL. NSABP FB-7: a phase II randomized neoadjuvant trial with paclitaxel + trastuzumab and/or neratinib followed by chemotherapy and postoperative trastuzumab in HER2+ breast cancer. Breast Cancer Res. 2019 Dec 3;21(1):133. doi: 10.1186/s13058-019-1196-y. Erratum In: Breast Cancer Res. 2020 Jan 22;22(1):9.
- Jankowitz RC, Abraham J, Tan AR, Limentani SA, Tierno MB, Adamson LM, Buyse M, Wolmark N, Jacobs SA. Safety and efficacy of neratinib in combination with weekly paclitaxel and trastuzumab in women with metastatic HER2-positive breast cancer: an NSABP Foundation Research Program phase I study. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Dec;72(6):1205-12. doi: 10.1007/s00280-013-2262-2.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年10月1日
初级完成 (实际的)
2015年9月1日
研究完成 (实际的)
2016年11月25日
研究注册日期
首次提交
2009年11月3日
首先提交符合 QC 标准的
2009年11月4日
首次发布 (估计)
2009年11月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年10月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年10月4日
最后验证
2021年10月1日
更多信息
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