II. fázisú randomizált vizsgálat, amely a neoadjuváns terápiát neratinibbel és/vagy trastuzumabbal, majd posztoperatív trastuzumabbal értékeli lokálisan előrehaladott HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nőknél

Bevételi kritériumok:

• A betegek várható élettartamának legalább 10 évnek kell lennie, kivéve a mellrák diagnózisát.
• A diagnosztikai biopsziás mintából és a műtéti mintából blokk benyújtása, ha a műtétkor 1,0 cm-nél nagyobb vagy egyenlő maradék betegséget távolítottak el, minden beteg esetében kötelező
• A reproduktív potenciállal rendelkező betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy hatékony, nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terápia alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgálati terápia utolsó adagját követően.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotának 0-nak vagy 1-nek kell lennie.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére.
• Az emlő invazív adenokarcinómájának diagnózisát magtű-biopsziával vagy korlátozott bevágásos biopsziával kell felállítani.
• A randomizálás előtt a betegeknél ER-elemzést kell végezni az elsődleges daganaton. Ha az ER analízis negatív, akkor progeszteron receptor (PgR) analízist is el kell végezni. (A betegek alkalmasak hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-negatív daganatokra.)
• A randomizálás előtt meg kell határozni, hogy az emlőrák HER2-pozitív-e. A FISH-t vagy CISH-t használó vizsgálatok génamplifikációt igényelnek. Az IHC-t használó vizsgálatok erősen pozitív (3+) festési pontszámot igényelnek.
• A fizikális vizsgálaton alapuló klinikai stádiumnak az American Joint Committee on Cancer (AJCC) IIB, IIIA, IIIB vagy IIIC stádiumúnak kell lennie: cT2 és cN1; cT3 és cNO vagy cN1; Bármilyen cT és cN2 vagy cN3; vagy cT4
• A páciensnek fizikális vizsgálat alapján legalább 2,0 cm-es tömegűnek kell lennie a mellben vagy a hónaljban, kivéve, ha gyulladásos emlőrákja van, amely esetben fizikális vizsgálattal mérhető betegség nem szükséges.
• A randomizálás időpontjában a randomizálást megelőző 4 héten belül végzett vérképeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak: az abszolút neutrofilszámnak (ANC) 1200/mm3-nél nagyobb vagy egyenlőnek kell lennie; A vérlemezkék számának 100 000/mm3 vagy annál nagyobbnak kell lennie; A hemoglobinnak legalább 10 g/dl-nek kell lennie
• A következő kritériumoknak kell teljesülniük a megfelelő májműködés igazolására a randomizálást megelőző 4 héten belül: az összbilirubinnak kisebbnek kell lennie, mint a laboratóriumi normálérték felső határának (ULN) vagy azzal egyenlőnek kell lennie, kivéve, ha a beteg bilirubinszintje magasabb, mint az ULN. 1,5-szerese a felső határértéknek Gilbert-kór vagy hasonló szindróma miatt, amely a bilirubin lassú konjugációjával jár; és az alkalikus foszfatáznak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 2,5 x ULN a laboratóriumban; és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az ALT értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 1,5 x ULN a laborban.
• Azok a betegek, akiknél az alkalikus foszfatáz szintje meghaladja az ULN-t, de legfeljebb 2,5-szerese a felső határértéknek, akkor vehetők részt a vizsgálatban, ha a randomizálást megelőző 4 héten belül végzett májképalkotás (CT, MRI, PET vagy PET-CT) nem mutat áttétet. betegség és a megfelelő májfunkció követelményei teljesülnek.
• Azok a betegek, akiknek megmagyarázhatatlan vázfájdalma van, vagy az alkalikus foszfatáz szintje meghaladja az ULN-t, de kisebb vagy egyenlő a normálérték felső határának 2,5-szeresével, akkor jogosultak a vizsgálatba bevonni, ha a randomizálást megelőző 4 héten belül csontvizsgálatot, PET-CT-vizsgálatot vagy PET-vizsgálatot végeznek. nem mutat áttétes betegséget. Azok a betegek, akiknél a csont- vagy PET-vizsgálat gyanús leleteket találtak, akkor jogosultak, ha a gyanús leleteket röntgen, MRI vagy biopszia alapján jóindulatúnak találják.
• A véletlen besorolást megelőző 4 héten belül elvégzett szérum kreatininszintnek kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 1,5 x ULN a laborban.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 2-D echokardiogrammal vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) végzett vizsgálattal, amelyet a véletlen besorolást megelőző 90 napon belül végeznek, legalább 50%-nak kell lennie, függetlenül az intézmény LLN-étől.

Kizárási kritériumok:

• Finom tűs aspiráció (FNA) önmagában az elsődleges emlőrák diagnosztizálására.
• A randomizáció előtt excíziós biopszia vagy lumpectomia.
• Sebészi hónalj stádiumbesorolása a randomizáció előtt. (A vizsgálatba való belépés előtt engedélyezett eljárások a következők: 1) FNA vagy core biopszia a hónaljcsomóról bármely betegnél, és 2) bár nem ajánlott, a neoadjuváns terápia előtti SN biopszia klinikailag negatív hónaljcsomókkal rendelkező betegeknél.)
• A metasztatikus betegség végleges klinikai vagy radiológiai bizonyítéka. (Megjegyzés: A mellkasi képalkotást [minden betegnél kötelező] és egyéb képalkotást [ha szükséges] a randomizálást megelőző 90 napon belül el kell végezni.)
• Az anamnézisben szereplő ipszilaterális invazív emlőrák a kezeléstől függetlenül, vagy sugárterápiával (RT) kezelt ipszilaterális ductalis in situ karcinóma (DCIS). (Az LCIS-ben szenvedő betegek jogosultak.)
• Ellenoldali invazív emlőrák bármikor. (Az ellenoldali DCIS-ben vagy lebenyes carcinomában in situ (LCIS) szenvedő betegek jogosultak.)
• Nem mellrákos megbetegedések anamnézisében (kivéve a csak helyi kimetszéssel kezelt in situ daganatokat, valamint a bőr bazális sejtes és laphámsejtes karcinómáit) a randomizálást megelőző 5 éven belül.
• Bármilyen rosszindulatú daganatból (szilárd daganat vagy hematológiai eredetű) ismert áttétes betegség.
• Korábbi terápia antraciklinekkel, taxánokkal, ciklofoszfamiddal, trastuzumabbal vagy neratinibbel bármilyen rosszindulatú daganat esetén.
• Kezelés, beleértve az RT-t, kemoterápiát és/vagy célzott terápiát, a jelenleg diagnosztizált emlőrák esetében a randomizálás előtt.
• Folyamatos endokrin terápia, például raloxifen vagy tamoxifen (vagy más SERM) vagy aromatáz inhibitor. (A betegek jogosultak arra, hogy ezeket a gyógyszereket a randomizálás előtt abbahagyják.)
• Bármilyen folyamatos szexuális hormonterápia, például fogamzásgátló tabletták és petefészekhormonpótló terápia. A betegek jogosultak arra, hogy ezeknek a gyógyszereknek a szedését a randomizálás előtt abbahagyják.
• Aktív hepatitis B vagy hepatitis C kóros májfunkciós tesztekkel.
• Légzési nehézséget okozó belső tüdőbetegség.
• Aktív fertőzés vagy krónikus fertőzés, amely krónikus szuppresszív antibiotikumot igényel.
• Felszívódási zavar szindróma, fekélyes vastagbélgyulladás, gyulladásos bélbetegség, gyomor- vagy vékonybél reszekció, vagy egyéb, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség vagy állapot.
• Tartósan nagyobb vagy egyenlő, mint 2. fokozatú hasmenés, függetlenül az etiológiától.
• 2. fokozatú vagy azzal egyenlő szenzoros vagy motoros neuropátia, az NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0 szerint.
• Olyan körülmények, amelyek megtiltják a kortikoszteroidok időszakos adagolását paklitaxel premedikáció céljából.
• Krónikus napi kezelés kortikoszteroidokkal 10 mg/nap metilprednizolon-egyenértéknél nagyobb vagy azzal egyenlő dózisban (az inhalációs szteroidok kivételével).
• Kontrollálatlan magas vérnyomás: 150 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás, vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül. (A gyógyszeres kezeléssel jól kontrollált hipertóniában szenvedő betegek jogosultak.)
• Szívbetegség (előzményben szereplő és/vagy aktív betegség), amely kizárja a kezelési rendben szereplő gyógyszerek bármelyikének alkalmazását. Ez magában foglalja, de nem korlátozódik az alábbiakra: Aktív szívbetegség: az elmúlt 180 napon belüli tünetekkel járó angina pectoris, amely anginás gyógyszeres kezelés vagy egyéb beavatkozás megkezdését vagy növelését tette szükségessé; kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú korai kamrai összehúzódásokat; szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel; pacemakert igénylő vezetési rendellenesség; billentyűbetegség a szívműködés dokumentált kompromittációjával; és tüneti szívburokgyulladás. Szívbetegség anamnézisében: szívinfarktus, amelyet emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LV-funkció értékelése során; dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF) anamnézisében; és dokumentált kardiomiopátia.
• Egyéb nem rosszindulatú szisztémás betegség, amely kizárná a beteget a vizsgálati kezelésben, vagy megakadályozná a szükséges nyomon követést.
• Terhesség vagy szoptatás a randomizáció idején.
• A vizsgálónak fel kell mérnie a pácienst, hogy megállapítsa, van-e olyan pszichiátriai vagy szenvedélybetegsége vagy egyéb olyan állapota, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a vizsgálati követelmények teljesítését.
• Bármely vizsgálati szer alkalmazása a randomizálást megelőző 4 héten belül.