Estudo randomizado de fase II avaliando terapia neoadjuvante com neratinibe e/ou trastuzumabe seguido de trastuzumabe pós-operatório em mulheres com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos, excluindo o diagnóstico de câncer de mama.
• A apresentação de um bloco da amostra da biópsia diagnóstica e da amostra cirúrgica, se a doença residual grosseira maior ou igual a 1,0 cm foi removida no momento da cirurgia, é necessária para todos os pacientes
• Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método não hormonal eficaz de contracepção durante a terapia e por pelo menos 6 meses após a última dose da terapia em estudo.
• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir a medicação oral.
• O diagnóstico de adenocarcinoma invasivo da mama deve ter sido feito por biópsia com agulha grossa ou por biópsia incisional limitada.
• Os pacientes devem ter a análise ER realizada no tumor primário antes da randomização. Se a análise de ER for negativa, a análise do receptor de progesterona (PgR) também deve ser realizada. (Os pacientes são elegíveis com tumores positivos para receptores hormonais ou negativos para receptores hormonais.)
• O câncer de mama deve ser determinado como HER2-positivo antes da randomização. Ensaios usando FISH ou CISH requerem amplificação de genes. Os ensaios que utilizam IHC requerem uma pontuação de coloração fortemente positiva (3+).
• O estadiamento clínico, baseado na avaliação por exame físico, deve ser American Joint Committee on Cancer (AJCC) estágio IIB, IIIA, IIIB ou IIIC: cT2 e cN1; cT3 e cN0 ou cN1; Qualquer cT e cN2 ou cN3; ou cT4
• O paciente deve ter uma massa na mama ou axila medindo maior ou igual a 2,0 cm ao exame físico, a menos que o paciente tenha câncer de mama inflamatório, caso em que a doença mensurável pelo exame físico não é necessária.
• No momento da randomização, as contagens de sangue realizadas dentro de 4 semanas antes da randomização devem atender aos seguintes critérios: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser maior ou igual a 1200/mm3; A contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 100.000/mm3; A hemoglobina deve ser maior ou igual a 10 g/dL
• Os seguintes critérios para evidência de função hepática adequada realizada dentro de 4 semanas antes da randomização devem ser atendidos: a bilirrubina total deve ser menor ou igual ao limite superior do normal (LSN) para o laboratório, a menos que o paciente tenha uma elevação de bilirrubina maior que o LSN para 1,5 x LSN devido à doença de Gilbert ou síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta da bilirrubina; e a fosfatase alcalina deve ser menor ou igual a 2,5 x LSN para o laboratório; e aspartato aminotransferase (AST) e ALT devem ser menores ou iguais a 1,5 x LSN para o laboratório.
• Pacientes com fosfatase alcalina maior que LSN, mas menor ou igual a 2,5 x LSN são elegíveis para inclusão no estudo se imagens do fígado (TC, MRI, PET ou PET-CT) realizadas dentro de 4 semanas antes da randomização não demonstrarem metástase doença e os requisitos para função hepática adequada são atendidos.
• Pacientes com dor esquelética inexplicável ou fosfatase alcalina maior que o LSN, mas menor ou igual a 2,5 x LSN são elegíveis para inclusão no estudo se uma cintilografia óssea, PET-CT ou PET realizada dentro de 4 semanas antes da randomização não demonstra doença metastática. Pacientes com achados suspeitos na cintilografia óssea ou PET são elegíveis se os achados suspeitos forem considerados benignos por radiografia, ressonância magnética ou biópsia.
• A creatinina sérica realizada dentro de 4 semanas antes da randomização deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN para o laboratório.
• A avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) por ecocardiograma 2-D ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) realizada dentro de 90 dias antes da randomização deve ser maior ou igual a 50%, independentemente do LIN da instalação.

Critério de exclusão:

• punção aspirativa com agulha fina (PAAF) isoladamente para diagnosticar o câncer de mama primário.
• Biópsia excisional ou lumpectomia realizada antes da randomização.
• Procedimento de estadiamento axilar cirúrgico antes da randomização. (Os procedimentos permitidos antes da entrada no estudo incluem: 1) PAAF ou biópsia central de um linfonodo axilar para qualquer paciente e 2) embora não seja recomendado, uma biópsia SN pré-neoadjuvante para pacientes com linfonodos axilares clinicamente negativos.)
• Evidência clínica ou radiológica definitiva de doença metastática. (Observação: exames de imagem do tórax [obrigatórios para todos os pacientes] e outros exames de imagem [se necessário] devem ter sido realizados até 90 dias antes da randomização.)
• História de câncer de mama invasivo ipsilateral independentemente do tratamento ou carcinoma ductal in situ (CDIS) ipsilateral tratado com radioterapia (RT). (Pacientes com histórico de CLIS são elegíveis.)
• Câncer de mama invasivo contralateral a qualquer momento. (Pacientes com CDIS contralateral ou carcinoma lobular in situ (CLIS) são elegíveis.)
• História de malignidades não mamárias (exceto para cânceres in situ tratados apenas por excisão local e carcinomas basocelulares e espinocelulares da pele) dentro de 5 anos antes da randomização.
• Doença metastática conhecida de qualquer malignidade (tumor sólido ou hematológico).
• Terapia anterior com antraciclinas, taxanos, ciclofosfamida, trastuzumabe ou neratinibe para qualquer malignidade.
• Tratamento incluindo RT, quimioterapia e/ou terapia direcionada, administrado para o câncer de mama atualmente diagnosticado antes da randomização.
• Terapia endócrina continuada, como raloxifeno ou tamoxifeno (ou outro SERM) ou um inibidor de aromatase. (Os pacientes são elegíveis se esses medicamentos forem descontinuados antes da randomização.)
• Qualquer terapia hormonal sexual contínua, por exemplo, pílulas anticoncepcionais e terapia de reposição hormonal ovariana. Os pacientes são elegíveis se esses medicamentos forem descontinuados antes da randomização.
• Hepatite B ou hepatite C ativa com testes de função hepática anormais.
• Doença pulmonar intrínseca resultando em dispnéia.
• Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressores crônicos.
• Síndrome de má absorção, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou outra doença ou condição que afete significativamente a função gastrointestinal.
• Diarréia persistente maior ou igual ao grau 2, independentemente da etiologia.
• Neuropatia sensorial ou motora maior ou igual ao grau 2, conforme definido pelo NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v3.0.
• Condições que proibiriam a administração intermitente de corticosteroides para pré-medicação com paclitaxel.
• Tratamento diário crônico com corticosteróides com uma dose maior ou igual a 10 mg/dia de equivalente de metilprednisolona (excluindo esteróides inalados).
• Hipertensão não controlada definida como PA sistólica maior que 150 mmHg ou PA diastólica maior que 90 mmHg, com ou sem medicamentos anti-hipertensivos. (Pacientes com hipertensão bem controlada com medicamentos são elegíveis.)
• Doença cardíaca (história e/ou doença ativa) que impossibilitasse o uso de qualquer um dos medicamentos incluídos no regime de tratamento. Isso inclui, mas não se limita a: Doença cardíaca ativa: angina pectoris sintomática nos últimos 180 dias que exigiu o início ou aumento da medicação antianginosa ou outra intervenção; arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas; arritmias supraventriculares e nodais com necessidade de marcapasso ou não controladas com medicamentos; anormalidade de condução que requer um marca-passo; doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca; e pericardite sintomática. História de doença cardíaca: infarto do miocárdio documentado por enzimas cardíacas elevadas ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função VE; história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) documentada; e cardiomiopatia documentada.
• Outra doença sistêmica não maligna que impediria o paciente de receber o tratamento do estudo ou impediria o acompanhamento necessário.
• Gravidez ou lactação no momento da randomização.
• O investigador deve avaliar a paciente para determinar se ela tem algum transtorno psiquiátrico ou viciante ou outra condição que, na opinião do investigador, a impeça de atender aos requisitos do estudo.
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes da randomização.