比较高剂量与标准剂量奥司他韦治疗 ICU 严重流感感染的试验 (ROSII)

主要目标：

该试验的主要目的是比较 10 天疗程的标准（75 毫克，每天两次）和高剂量（225 毫克，每天两次）奥司他韦（或轻度至中度肾功能衰竭患者的等效剂量）治疗严重流感感染。

假设是高剂量奥司他韦会增加治疗后第 5 天流感病毒 RNA（和选定位点的病毒培养物）逆转录酶 (RT)-PCR 检测呈阴性的患者比例。

反映主要临床目标的试验的一个重要次要目标是确定标准剂量组和高剂量组之间呼吸机天数的差异。

次要目标：

• 实验室目标：

  1. 在第 1、3、5、7、10、14 和 28 天通过 RT-PCR 评估鼻咽和气管抽吸物（插管）或口咽（非插管）样本的病毒 RNA 载量和清除率
  2. 在第 1 天、第 3 天、第 5 天、第 7 天、第 10 天、第 14 天和第 28 天，在具有培养能力的选定医院地点，通过培养从鼻咽和气管抽吸物（插管）或口咽（未插管）样本中确定病毒清除率
  3. 在第 3 天评估奥司他韦羧酸盐和磷酸盐对呼吸窘迫和/或需要 ICU 护理的危重病的疑似 H1N1 患者的药代动力学
  4. 表征第 1-3、5、7、10、14、21 和 28 天对严重流感的炎症细胞因子反应，按标准剂量与高剂量奥司他韦疗法分层。
  5. 使用高通量 RNA 评估技术在第 1、3、5、10 和 21 天评估白细胞基因表达
  6. 检查尿液中疾病和严重疾病的生物标志物

• 临床和安全目标：

  1. 确定标准剂量组和高剂量组呼吸机天数的差异
  2. 根据可能或可能与奥司他韦相关的严重、非典型和药物相关不良事件的数量，确定高剂量与标准剂量奥司他韦的耐受性
  3. 评估其他次要疗效变量，包括存活时间、无住院天数至第 60 天、无 ICU 天数至第 60 天，以及无休克（即血管升压药）和无肾功能衰竭（即不需要血液透析；超滤可接受）天数至第 28 天对比标准剂量奥司他韦疗法
  4. 评估 60 天机械通气和无 ICU 停留天数与高剂量和标准剂量奥司他韦疗法的关系
  5. 确定临床医生在超过 10 个研究日疗程后选择继续或重新开始奥司他韦治疗时使用的临床标准

第三目标：探索性分析

• 实验室目标：

  1. 评估第 3 天的药代动力学变量与病毒清除测量之间的关系
  2. 评估治疗期间和治疗后对奥司他韦的抗病毒耐药性的频率和遗传基础
  3. 确定可能的宿主遗传因素，包括易患严重流感的 HLA 类型

• 临床和安全目标：

  1. 确定不良临床体征（发烧、心率、低血压）的发展和持续性、器官支持的要求和持续时间（补充氧气、血管加压药/正性肌力药物、持续性肾脏替代疗法）以及继发性器官衰竭引起的器官衰竭的发生和消退方面的差异第 7、10、14 和 28 天时高剂量奥司他韦与标准剂量奥司他韦相比的评估 (SOFA) 评分
  2. 确定奥司他韦剂量对非通气患者机械通气进展频率的影响