Estudo Comparando Dose Alta versus Dose Padrão de Oseltamivir em Infecção Influenza Grave em UTI (ROSII)

Objetivos primários:

O objetivo primário do estudo é comparar a eficácia antiviral de um curso de 10 dias de oseltamivir padrão (75 mg duas vezes ao dia) e alta dose (225 mg duas vezes ao dia) (ou doses equivalentes em insuficiência renal leve a moderada) no tratamento de insuficiência renal grave infecções por influenza.

A hipótese é que a alta dose de oseltamivir aumentará a proporção de pacientes com detecção negativa de transcriptase reversa (RT)-PCR do RNA viral da influenza (e cultura viral, em locais selecionados) no dia 5 pós-tratamento.

Um objetivo secundário importante do estudo, que reflete o objetivo clínico principal, é determinar a diferença no número de dias de ventilação entre os grupos de dose padrão e de alta dose.

Objetivos Secundários:

• Objetivos do laboratório:

  1. Avalie a carga viral de RNA e a eliminação de amostras de aspirado nasofaríngeo e traqueal (intubado) ou orofaríngeo (não intubado) por RT-PCR nos dias 1, 3, 5, 7, 10, 14 e 28 dias
  2. Determinar a depuração viral por cultura de amostras de aspirado nasofaríngeo e traqueal (intubado) ou orofaríngeo (não intubado) nos dias 1, 3, 5, 7, 10, 14 e 28 dias em hospitais selecionados com capacidade de cultura
  3. Avaliar a farmacocinética do carboxilato e fosfato de oseltamivir no Dia 3 em pacientes com suspeita de H1N1 com desconforto respiratório e/ou doença crítica que requerem cuidados na UTI
  4. Caracterize a resposta inflamatória de citocinas nos dias 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 e 28 dias à influenza grave estratificada por terapia de dose padrão versus terapia de alta dose de oseltamivir.
  5. Avalie a expressão gênica de leucócitos nos dias 1, 3, 5, 10 e 21 usando técnicas de avaliação de RNA de alto rendimento
  6. Examinar a urina para biomarcadores de doença e doença grave

• Objetivos Clínicos e de Segurança:

  1. Determine a diferença no número de dias de ventilação nos grupos de dose padrão e alta dose
  2. Determinar a tolerabilidade de alta dose versus dose padrão de oseltamivir conforme avaliado pelo número de eventos adversos graves, atípicos e relacionados ao medicamento que são possivelmente ou provavelmente relacionados ao oseltamivir
  3. Avaliar outras variáveis ​​secundárias de eficácia, incluindo duração da sobrevida, dias livres de internação até o dia 60, dias livres da UTI até o dia 60 e choque (ou seja, vasopressor) e insuficiência renal (ou seja, sem necessidade de hemodiálise; ultrafiltração aceitável) dias até o dia 28 em relação ao alto versus terapia com dose padrão de oseltamivir
  4. Avaliar 60 dias de ventilação mecânica e dias livres de UTI em relação à terapia de oseltamivir em dose alta versus padrão
  5. Determinar os critérios clínicos usados ​​pelos médicos ao optar por continuar ou reiniciar a terapia com oseltamivir além do curso de tratamento de 10 dias de estudo

Objetivos Terciários: Análises Exploratórias

• Objetivos do Laboratório:

  1. Avaliar a relação entre as variáveis ​​farmacocinéticas no dia 3 e as medidas de depuração viral
  2. Avaliar a frequência e a base genética da resistência antiviral ao oseltamivir durante e após a terapia
  3. Determinar possíveis fatores genéticos do hospedeiro, incluindo o tipo de HLA que predispõem à influenza grave

• Objetivos Clínicos e de Segurança:

  1. Determinar diferenças no desenvolvimento e persistência de sinais clínicos adversos (febre, frequência cardíaca, hipotensão), necessidade e duração de suporte de órgãos (oxigênio suplementar, vasopressores/inotrópicos, terapia de substituição renal contínua) e ocorrência e resolução de falência de órgãos por Insuficiência Sequencial de Órgãos Pontuação de avaliação (SOFA) nos dias 7, 10, 14 e 28 como consequência de alta dose versus dose padrão de oseltamivir
  2. Determinar o impacto da dosagem de oseltamivir na frequência de progressão para ventilação mecânica entre pacientes não ventilados