Испытание, сравнивающее высокие и стандартные дозы осельтамивира при тяжелой гриппозной инфекции в отделении интенсивной терапии (ROSII)

Основные цели:

Основная цель исследования — сравнить противовирусную эффективность 10-дневного курса стандартной (75 мг два раза в день) и высокой дозы (225 мг два раза в день) осельтамивира (или эквивалентных доз при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести) при лечении тяжелой инфекции гриппа.

Гипотеза заключается в том, что высокие дозы осельтамивира увеличивают долю пациентов с отрицательным результатом ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ) при обнаружении РНК вируса гриппа (и вирусной культуры в выбранных местах) на 5-й день после лечения.

Важной вторичной целью исследования, которая отражает основную клиническую цель, является определение разницы в количестве дней на ИВЛ между группами со стандартной и высокой дозой.

Второстепенные цели:

• Задачи лаборатории:

  1. Оценить вирусную РНК-нагрузку и клиренс из носоглоточных и трахеальных аспиратов (интубированных) или ротоглоточных (неинтубированных) образцов с помощью ОТ-ПЦР в дни 1, 3, 5, 7, 10, 14 и 28 дней.
  2. Определить клиренс вируса с помощью посева из носоглоточного и трахеального аспирата (интубированного) или ротоглоточного (неинтубированного) образцов на 1, 3, 5, 7, 10, 14 и 28 дни в выбранных больничных учреждениях с возможностью посева
  3. Оценить фармакокинетику осельтамивира карбоксилата и фосфата на 3-й день у пациентов с подозрением на H1N1 с респираторным дистресс-синдромом и/или критическим заболеванием, требующих пребывания в отделении интенсивной терапии.
  4. Охарактеризовать воспалительный цитокиновый ответ на 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 и 28 дни тяжелого гриппа, стратифицированный по стандартной дозе против терапии высокими дозами осельтамивира.
  5. Оценить экспрессию лейкоцитарного гена на 1, 3, 5, 10 и 21 день с использованием высокопроизводительных методов оценки РНК.
  6. Исследуйте мочу на биомаркеры заболевания и тяжелого заболевания

• Клинические цели и цели безопасности:

  1. Определите разницу в количестве дней на ИВЛ в группах со стандартной и высокой дозой
  2. Определить переносимость высоких доз осельтамивира по сравнению со стандартной дозой, оцениваемую по количеству серьезных, атипичных и связанных с лекарственным средством нежелательных явлений, которые возможно или вероятно связаны с осельтамивиром.
  3. Оцените другие вторичные переменные эффективности, включая продолжительность выживания, дни без госпитализации до 60-го дня, дни без госпитализации до 60-го дня и отсутствие шока (например, вазопрессорного) и почечной недостаточности (т. по сравнению со стандартной дозой терапии осельтамивиром
  4. Оценить 60-дневную механическую вентиляцию легких и дни без реанимации в связи с терапией высокими и стандартными дозами осельтамивира.
  5. Определить клинические критерии, используемые клиницистами при принятии решения о продолжении или повторном начале терапии осельтамивиром после 10-дневного курса лечения.

Третичные цели: исследовательский анализ

• Задачи лаборатории:

  1. Оценить взаимосвязь между фармакокинетическими переменными на 3-й день и показателями элиминации вируса.
  2. Оценить частоту и генетическую основу противовирусной резистентности к осельтамивиру во время и после терапии
  3. Определите возможные генетические факторы хозяина, включая тип HLA, которые предрасполагают к тяжелому гриппу.

• Клинические цели и цели безопасности:

  1. Определить различия в развитии и сохранении неблагоприятных клинических признаков (лихорадка, частота сердечных сокращений, гипотензия), потребности в органной поддержке и ее продолжительности (дополнительный кислород, вазопрессоры/инотропы, непрерывная заместительная почечная терапия), а также возникновение и разрешение органной недостаточности с помощью последовательной органной недостаточности. Оценочный балл (SOFA) на 7, 10, 14 и 28 дни как следствие высокой дозы осельтамивира по сравнению со стандартной дозой
  2. Определить влияние дозы осельтамивира на частоту перехода на искусственную вентиляцию легких среди невентиляционных пациентов