Forsøg, der sammenligner høj versus standarddosis oseltamivir ved svær influenzainfektion på intensivafdeling (ROSII)

Primære mål:

Det primære formål med forsøget er at sammenligne den antivirale effekt af et 10-dages forløb med standard (75 mg to gange dagligt) og højdosis (225 mg to gange dagligt) oseltamivir (eller tilsvarende doser ved let-moderat nyresvigt) til behandling af svære influenza infektioner.

Hypotesen er, at højdosis oseltamivir vil øge andelen af ​​patienter med negativ revers transkriptase (RT)-PCR-påvisning af influenzavirus-RNA (og viral kultur på udvalgte steder) på dag 5 efter behandling.

Et vigtigt sekundært formål med forsøget, som afspejler det primære kliniske formål, er at bestemme forskellen i antallet af ventilatordage mellem standarddosis- og højdosisgrupperne.

Sekundære mål:

• Laboratoriemål:

  1. Vurder viral RNA-belastning og clearance fra nasopharyngeal og tracheal aspirat (intuberede) eller oropharyngeale (ikke-intuberede) prøver ved RT-PCR på dag 1, 3, 5, 7, 10, 14 og 28 dage
  2. Bestem viral clearance ved dyrkning fra nasopharyngeale og trakeale aspirat (intuberede) eller oropharyngeale (ikke-intuberede) prøver på dag 1, 3, 5, 7, 10, 14 og 28 dage på udvalgte hospitalssteder med dyrkningsevne
  3. Vurder farmakokinetikken af ​​oseltamivircarboxylat og fosfat på dag 3 hos mistænkte H1N1-patienter med åndedrætsbesvær og/eller kritisk sygdom, der kræver intensivbehandling
  4. Karakteriser det inflammatoriske cytokinrespons på dag 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 og 28 dage til svær influenza stratificeret med standarddosis versus højdosis oseltamivirbehandling.
  5. Vurder leukocyt-genekspression på dag 1, 3, 5, 10 og 21 dage ved hjælp af high throughput RNA-vurderingsteknikker
  6. Undersøg urin for biomarkører for sygdom og alvorlig sygdom

• Kliniske og sikkerhedsmæssige mål:

  1. Bestem forskellen i antallet af ventilatordage i standarddosis- og højdosisgrupperne
  2. Bestem tolerabiliteten af ​​højdosis versus standarddosis oseltamivir som vurderet ved antallet af alvorlige, atypiske og lægemiddelrelaterede bivirkninger, der muligvis eller sandsynligvis er relateret til oseltamivir
  3. Vurder andre sekundære effektivitetsvariabler, herunder overlevelsesvarighed, hospitalsfri dage til dag 60, ICU-fri dage til dag 60 og shock (dvs. vasopressor) og nyresvigtfri (dvs. kræver ikke hæmodialyse; ultrafiltrering acceptabel) dage til dag 28 i forhold til høj vs standarddosis oseltamivirbehandling
  4. Vurder 60 dages mekanisk ventilation og ICU-fri dage i forhold til høj versus standarddosis oseltamivirbehandling
  5. Bestem de kliniske kriterier, der anvendes af klinikere, når de vælger at fortsætte eller genstarte oseltamivir-behandling efter 10 studiedages behandlingsforløb

Tertiære mål: Udforskende analyser

• Laboratoriets mål:

  1. Vurder forholdet mellem farmakokinetiske variable på dag 3 og mål for viral clearance
  2. Vurder hyppigheden og det genetiske grundlag for antiviral resistens over for oseltamivir under og efter behandlingen
  3. Bestem mulige værtsgenetiske faktorer, herunder HLA-type, der disponerer for svær influenza

• Kliniske og sikkerhedsmæssige mål:

  1. Bestem forskelle i udvikling og persistens af ugunstige kliniske tegn (feber, hjertefrekvens, hypotension), behov for og varighed af organstøtte (supplerende ilt, vasopressor/inotroper, kontinuerlig nyreudskiftningsterapi) og forekomst og opløsning af organsvigt ved sekventiel organsvigt Vurdering (SOFA) score på dag 7, 10, 14 og 28 som en konsekvens af højdosis versus standarddosis oseltamivir
  2. Bestem indvirkningen af ​​oseltamivir-dosering på hyppigheden af ​​progression til mekanisk ventilation blandt ikke-ventilerede patienter