Forsøk som sammenligner høy versus standarddose oseltamivir ved alvorlig influensainfeksjon på intensivavdelingen (ROSII)

Primære mål:

Hovedmålet med studien er å sammenligne den antivirale effekten av en 10-dagers kur med standard (75 mg to ganger daglig) og høydose (225 mg to ganger daglig) oseltamivir (eller tilsvarende doser ved mild-moderat nyresvikt) ved behandling av alvorlig influensainfeksjoner.

Hypotesen er at høydose oseltamivir vil øke andelen pasienter med negativ revers transkriptase (RT)-PCR-deteksjon av influensavirus-RNA (og viral kultur, på utvalgte steder) på dag 5 etter behandling.

Et viktig sekundært mål for studien, som reflekterer det kliniske hovedmålet, er å bestemme forskjellen i antall ventilatordager mellom standarddose- og høydosegruppene.

Sekundære mål:

• Laboratoriets mål:

  1. Vurder viral RNA-belastning og clearance fra nasofaryngeale og trakeale aspirat (intuberte) eller orofaryngeale (ikke-intuberte) prøver ved RT-PCR på dag 1, 3, 5, 7, 10, 14 og 28 dager
  2. Bestem viral clearance ved dyrking fra nasofaryngeale og trakeale aspirat (intuberte) eller orofaryngeale (ikke-intuberte) prøver på dag 1, 3, 5, 7, 10, 14 og 28 dager på utvalgte sykehussteder med dyrkningsevne
  3. Vurder farmakokinetikken til oseltamivirkarboksylat og fosfat på dag 3 hos mistenkte H1N1-pasienter med pustebesvær og/eller kritisk sykdom som krever intensivbehandling
  4. Karakteriser den inflammatoriske cytokinresponsen på dag 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 og 28 dager til alvorlig influensa stratifisert med standarddose versus høydose oseltamivirbehandling.
  5. Vurder leukocytt-genekspresjonen på dag 1, 3, 5, 10 og 21 dager ved å bruke høykapasitets RNA-vurderingsteknikker
  6. Undersøk urin for biomarkører for sykdom og alvorlig sykdom

• Kliniske og sikkerhetsmessige mål:

  1. Bestem forskjellen i antall ventilatordager i standarddose- og høydosegruppene
  2. Bestem tolerabiliteten av høydose versus standarddose oseltamivir som vurdert av antall alvorlige, atypiske og legemiddelrelaterte bivirkninger som muligens eller sannsynligvis er relatert til oseltamivir
  3. Vurder andre sekundære effektvariabler inkludert overlevelsesvarighet, sykehusfrie dager til dag 60, ICU-frie dager til dag 60, og sjokk (dvs. vasopressor) og nyresviktfrie (dvs. krever ikke hemodialyse; ultrafiltrering akseptabelt) dager til dag 28 i forhold til høye vs standarddose oseltamivirbehandling
  4. Vurder 60 dagers mekanisk ventilasjon og ICU-frie dager i forhold til høy kontra standarddose oseltamivirbehandling
  5. Bestem kliniske kriterier som brukes av klinikere når de velger å fortsette eller gjenoppta oseltamivir-behandling utover 10 studiedagers behandlingsforløp

Tertiære mål: Utforskende analyser

• Laboratoriets mål:

  1. Vurder forholdet mellom farmakokinetiske variabler på dag 3 og mål på viral clearance
  2. Vurder hyppigheten og det genetiske grunnlaget for antiviral resistens mot oseltamivir under og etter behandlingen
  3. Bestem mulige vertsgenetiske faktorer inkludert HLA-type som disponerer for alvorlig influensa

• Kliniske og sikkerhetsmessige mål:

  1. Bestem forskjeller i utvikling og varighet av uønskede kliniske tegn (feber, hjertefrekvens, hypotensjon), behov for og varighet av organstøtte (supplerende oksygen, vasopressor/inotroper, kontinuerlig nyreerstatningsterapi) og forekomst og oppløsning av organsvikt ved sekvensiell organsvikt Vurdering (SOFA) score på dag 7, 10, 14 og 28 som en konsekvens av høydose versus standarddose oseltamivir
  2. Bestem effekten av oseltamivirdosering på frekvensen av progresjon til mekanisk ventilasjon blant ikke-ventilerte pasienter