Försök som jämför hög kontra standarddos av oseltamivir vid svår influensainfektion på intensivvårdsavdelning (ROSII)

Primära mål:

Det primära syftet med studien är att jämföra den antivirala effekten av en 10-dagarskur av standard (75 mg två gånger dagligen) och högdos (225 mg två gånger dagligen) oseltamivir (eller motsvarande doser vid mild till måttlig njursvikt) vid behandling av svår influensainfektioner.

Hypotesen är att höga doser oseltamivir kommer att öka andelen patienter med negativ omvänt transkriptas (RT)-PCR-detektion av influensavirus-RNA (och viral kultur, på utvalda platser) på dag 5 efter behandling.

Ett viktigt sekundärt syfte med studien, som återspeglar det huvudsakliga kliniska målet, är att fastställa skillnaden i antalet ventilatordagar mellan standarddos- och högdosgrupperna.

Sekundära mål:

• Laboratoriets mål:

  1. Bedöm viral RNA-belastning och clearance från nasofaryngeala och trakeala aspirat (intuberade) eller orofaryngeala (icke-intuberade) prover med RT-PCR på dagarna 1, 3, 5, 7, 10, 14 och 28 dagar
  2. Bestäm virusclearance genom odling från nasofaryngeala och trakeala aspirat (intuberade) eller orofaryngeala (icke-intuberade) prover på dagarna 1, 3, 5, 7, 10, 14 och 28 dagar på utvalda sjukhusplatser med odlingskapacitet
  3. Bedöm farmakokinetiken för oseltamivirkarboxylat och fosfat på dag 3 hos misstänkta H1N1-patienter med andnöd och/eller kritisk sjukdom som kräver intensivvård
  4. Karakterisera det inflammatoriska cytokinsvaret på dag 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 och 28 dagar på svår influensa stratifierad med standarddos kontra högdos oseltamivirbehandling.
  5. Bedöm leukocytgenexpression på dag 1, 3, 5, 10 och 21 dagar med hjälp av RNA-bedömningstekniker med hög genomströmning
  6. Undersök urin för biomarkörer för sjukdom och allvarlig sjukdom

• Kliniska mål och säkerhetsmål:

  1. Bestäm skillnaden i antalet ventilatordagar i grupperna med standarddos och högdos
  2. Bestäm tolerabiliteten av högdos kontra standarddos oseltamivir, bedömd av antalet allvarliga, atypiska och läkemedelsrelaterade biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till oseltamivir
  3. Bedöm andra sekundära effektvariabler inklusive överlevnadslängd, sjukhusfria dagar till dag 60, ICU-fria dagar till dag 60 och chock (dvs. vasopressor) och njursviktfri (dvs. kräver inte hemodialys; ultrafiltrering acceptabel) dagar till dag 28 i förhållande till höga vs standarddos oseltamivirbehandling
  4. Bedöm 60 dagars mekanisk ventilation och ICU-fria dagar i förhållande till hög jämfört med standarddos oseltamivirbehandling
  5. Bestäm kliniska kriterier som används av läkare när de väljer att fortsätta eller återuppta oseltamivirbehandling efter 10 studiedagars behandlingskur

Tertiära mål: Explorativa analyser

• Laboratoriets mål:

  1. Bedöm sambandet mellan farmakokinetiska variabler på dag 3 och mått på viralt clearance
  2. Bedöm frekvensen och den genetiska grunden för antiviral resistens mot oseltamivir under och efter behandlingen
  3. Bestäm möjliga värdgenetiska faktorer inklusive HLA-typ som predisponerar för svår influensa

• Kliniska mål och säkerhetsmål:

  1. Fastställ skillnader i utveckling och ihållande av negativa kliniska symtom (feber, hjärtfrekvens, hypotoni), behov av och varaktighet av organstöd (tillskott av syre, vasopressor/inotroper, kontinuerlig njurersättningsterapi) och förekomst och upplösning av organsvikt genom sekventiell organsvikt Bedömning (SOFA) poäng vid dag 7, 10, 14 och 28 som en konsekvens av hög dos kontra standarddos oseltamivir
  2. Bestäm inverkan av oseltamivirdosering på frekvensen av progression till mekanisk ventilation bland icke-ventilerade patienter