Essai comparant une dose élevée d'oseltamivir à une dose standard dans une infection grippale sévère en soins intensifs (ROSII)

Objectifs principaux:

L'objectif principal de l'essai est de comparer l'efficacité antivirale d'une cure de 10 jours d'oseltamivir standard (75 mg bid) et à forte dose (225 mg bid) (ou des doses équivalentes dans l'insuffisance rénale légère à modérée) dans le traitement de l'insuffisance rénale sévère infections grippales.

L'hypothèse est que l'oseltamivir à haute dose augmentera la proportion de patients présentant une détection négative de l'ARN viral de la grippe par transcriptase inverse (RT)-PCR (et culture virale, sur des sites sélectionnés) au jour 5 après le traitement.

Un objectif secondaire important de l'essai, qui reflète l'objectif clinique principal, est de déterminer la différence dans le nombre de jours de ventilation entre les groupes à dose standard et à dose élevée.

Objectifs secondaires :

• Objectifs du laboratoire :

  1. Évaluer la charge d'ARN viral et la clairance des échantillons d'aspiration nasopharyngée et trachéale (intubés) ou oropharyngés (non intubés) par RT-PCR les jours 1, 3, 5, 7, 10, 14 et 28 jours
  2. Déterminer la clairance virale par culture à partir d'échantillons d'aspiration nasopharyngée et trachéale (intubés) ou oropharyngés (non intubés) les jours 1, 3, 5, 7, 10, 14 et 28 dans certains sites hospitaliers avec capacité de culture
  3. Évaluer la pharmacocinétique du carboxylate et du phosphate d'oseltamivir au jour 3 chez les patients suspectés de H1N1 souffrant de détresse respiratoire et/ou de maladie grave nécessitant des soins en soins intensifs
  4. Caractériser la réponse inflammatoire des cytokines aux jours 1 à 3, 5, 7, 10, 14, 21 et 28 à la grippe sévère stratifiée par une dose standard par rapport à une thérapie à forte dose d'oseltamivir.
  5. Évaluer l'expression des gènes leucocytaires aux jours 1, 3, 5, 10 et 21 à l'aide de techniques d'évaluation de l'ARN à haut débit
  6. Examiner l'urine pour les biomarqueurs de la maladie et de la maladie grave

• Objectifs cliniques et de sécurité :

  1. Déterminer la différence dans le nombre de jours de ventilation dans les groupes à dose standard et à dose élevée
  2. Déterminer la tolérabilité de l'oseltamivir à dose élevée par rapport à la dose standard, en fonction du nombre d'événements indésirables graves, atypiques et liés au médicament qui sont peut-être ou probablement liés à l'oseltamivir
  3. Évaluer d'autres variables d'efficacité secondaires, y compris la durée de survie, les jours sans hospitalisation jusqu'au jour 60, les jours sans soins intensifs jusqu'au jour 60 et l'absence de choc (c.-à-d. vasopresseur) et d'insuffisance rénale (c.-à-d. ne nécessitant pas d'hémodialyse ; ultrafiltration acceptable) jours jusqu'au jour 28 par rapport à vs traitement à dose standard d'oseltamivir
  4. Évaluer la ventilation mécanique de 60 jours et les jours sans soins intensifs par rapport à la thérapie à dose élevée par rapport à la dose standard d'oseltamivir
  5. Déterminer les critères cliniques utilisés par les cliniciens lorsqu'ils choisissent de poursuivre ou de reprendre le traitement par l'oseltamivir au-delà de 10 jours d'étude

Objectifs tertiaires : analyses exploratoires

• Objectifs du laboratoire :

  1. Évaluer la relation entre les variables pharmacocinétiques au jour 3 et les mesures de la clairance virale
  2. Évaluer la fréquence et la base génétique de la résistance antivirale à l'oseltamivir pendant et après le traitement
  3. Déterminer les facteurs génétiques de l'hôte possibles, y compris le type HLA, qui prédisposent à la grippe grave

• Objectifs cliniques et de sécurité :

  1. Déterminer les différences dans le développement et la persistance des signes cliniques indésirables (fièvre, fréquence cardiaque, hypotension), le besoin et la durée du soutien des organes (oxygène supplémentaire, vasopresseur/inotropes, thérapie de remplacement rénal continu) et l'apparition et la résolution de la défaillance organique par défaillance séquentielle des organes Score d'évaluation (SOFA) aux jours 7, 10, 14 et 28 en conséquence de l'oseltamivir à dose élevée par rapport à la dose standard
  2. Déterminer l'impact du dosage de l'oseltamivir sur la fréquence de progression vers la ventilation mécanique chez les patients non ventilés