Badanie porównujące wysoką i standardową dawkę oseltamiwiru w ciężkim zakażeniu grypowym na OIT (ROSII)

Główne cele:

Głównym celem badania jest porównanie skuteczności przeciwwirusowej 10-dniowej kuracji standardowej (75 mg dwa razy na dobę) i dużej dawki (225 mg dwa razy na dobę) oseltamiwiru (lub równoważnych dawek w łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek) w leczeniu ciężkiej infekcje grypy.

Hipoteza jest taka, że ​​wysokie dawki oseltamiwiru zwiększą odsetek pacjentów z ujemnym wynikiem wykrywania odwrotnej transkryptazy (RT) metodą PCR na obecność RNA wirusa grypy (i hodowli wirusa w wybranych miejscach) w 5. dniu po leczeniu.

Ważnym drugorzędnym celem badania, które odzwierciedla główny cel kliniczny, jest określenie różnicy w liczbie dni respiratora między grupami otrzymującymi dawkę standardową i dużą.

Cele drugorzędne:

• Cele laboratorium:

  1. Oceń obciążenie i klirens wirusowego RNA z próbek aspiratów nosowo-gardłowych i tchawicy (zaintubowanych) lub ustno-gardłowych (nieintubowanych) za pomocą RT-PCR w dniach 1, 3, 5, 7, 10, 14 i 28
  2. Określenie klirensu wirusowego poprzez hodowlę z próbek aspiratu nosowo-gardłowego i tchawicy (zaintubowanych) lub ustno-gardłowych (niezaintubowanych) w dniach 1, 3, 5, 7, 10, 14 i 28 w wybranych ośrodkach szpitalnych z możliwością hodowli
  3. Ocena farmakokinetyki karboksylanu i fosforanu oseltamiwiru w dniu 3 u pacjentów z podejrzeniem wirusa H1N1 z zaburzeniami oddychania i/lub chorobą krytyczną wymagających opieki na OIT
  4. Scharakteryzuj zapalną odpowiedź cytokinową w dniach 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 i 28 dni na ciężką grypę stratyfikowaną według standardowej dawki oseltamiwiru w porównaniu z dużą dawką.
  5. Ocena ekspresji genów leukocytów w 1, 3, 5, 10 i 21 dniu przy użyciu technik oceny RNA o dużej przepustowości
  6. Zbadaj mocz pod kątem biomarkerów choroby i ciężkiej choroby

• Cele kliniczne i bezpieczeństwa:

  1. Określ różnicę w liczbie dni respiratora w grupach z dawką standardową iz dużą dawką
  2. Określić tolerancję oseltamiwiru w dużych i standardowych dawkach na podstawie liczby poważnych, nietypowych i związanych z lekiem zdarzeń niepożądanych, które są prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z oseltamiwirem
  3. Ocenić inne drugorzędowe zmienne skuteczności, w tym czas przeżycia, dni wolne od pobytu w szpitalu do dnia 60, dni wolne od OIOM do dnia 60 oraz wstrząs (tj. działanie wazopresyjne) i brak niewydolności nerek (tj. brak konieczności hemodializy; dopuszczalna ultrafiltracja) dni do dnia 28 w odniesieniu do wysokiej w porównaniu z terapią oseltamiwirem w standardowej dawce
  4. Oceń 60-dniową wentylację mechaniczną i dni pobytu na OIOM-ie w odniesieniu do terapii oseltamiwirem w dużych i standardowych dawkach
  5. Określenie kryteriów klinicznych stosowanych przez klinicystów przy podejmowaniu decyzji o kontynuowaniu lub ponownym rozpoczęciu leczenia oseltamiwirem po zakończeniu 10-dniowego cyklu leczenia

Cele trzeciorzędne: Analizy eksploracyjne

• Cele laboratorium:

  1. Ocenić związek między zmiennymi farmakokinetycznymi w dniu 3 a pomiarami klirensu wirusowego
  2. Ocenić częstość i podłoże genetyczne oporności przeciwwirusowej na oseltamiwir w trakcie i po terapii
  3. Określ możliwe czynniki genetyczne gospodarza, w tym typ HLA, które predysponują do ciężkiej grypy

• Cele kliniczne i bezpieczeństwa:

  1. Określenie różnic w rozwoju i utrzymywaniu się niekorzystnych objawów klinicznych (gorączka, tętno, niedociśnienie), konieczności i czasu trwania wspomagania narządów (dodatkowy tlen, leki wazopresyjne/inotropowe, ciągła terapia nerkozastępcza) oraz występowania i ustępowania niewydolności narządowej na podstawie sekwencji niewydolności narządów Wynik oceny (SOFA) w dniach 7, 10, 14 i 28 jako konsekwencja dużej dawki oseltamiwiru w porównaniu ze standardową dawką
  2. Określenie wpływu dawkowania oseltamiwiru na częstość progresji do wentylacji mechanicznej wśród pacjentów niewentylowanych