Studie porovnávající vysokou a standardní dávku oseltamiviru u těžké chřipkové infekce na JIP (ROSII)

Primární cíle:

Primárním cílem studie je porovnat antivirovou účinnost 10denní kúry standardního (75 mg dvakrát denně) a vysokých dávek (225 mg dvakrát denně) oseltamiviru (nebo ekvivalentních dávek u mírného až středně těžkého selhání ledvin) při léčbě těžkého chřipkové infekce.

Hypotézou je, že vysoká dávka oseltamiviru zvýší podíl pacientů s negativní reverzní transkriptázou (RT)-PCR detekcí RNA viru chřipky (a virové kultury na vybraných místech) 5. den po léčbě.

Důležitým sekundárním cílem studie, který odráží hlavní klinický cíl, je určit rozdíl v počtu dní ventilace mezi skupinami se standardní dávkou a skupinou s vysokou dávkou.

Sekundární cíle:

• Cíle laboratoře:

  1. Zhodnoťte virovou RNA zátěž a clearance z nasofaryngeálního a tracheálního aspirátu (intubovaného) nebo orofaryngeálního (neintubovaného) vzorků pomocí RT-PCR ve dnech 1, 3, 5, 7, 10, 14 a 28 dnů
  2. Stanovení virové clearance kultivací z nasofaryngeálních a tracheálních aspirátů (intubovaných) nebo orofaryngeálních (neintubovaných) vzorků ve dnech 1, 3, 5, 7, 10, 14 a 28 ve vybraných nemocničních místech s možností kultivace
  3. Zhodnoťte farmakokinetiku oseltamivir karboxylátu a fosfátu 3. den u pacientů s podezřením na H1N1 s respirační tísní a/nebo kritickým onemocněním vyžadujícím péči na JIP
  4. Charakterizujte zánětlivou cytokinovou odpověď 1.–3., 5., 7., 10., 14., 21. a 28. den na těžkou chřipku stratifikovanou standardní dávkou versus vysokodávkovou terapií oseltamivirem.
  5. Vyhodnoťte expresi leukocytového genu v den 1, 3, 5, 10 a 21 dnů pomocí vysoce výkonných technik hodnocení RNA
  6. Vyšetřte moč na biomarkery onemocnění a závažného onemocnění

• Klinické a bezpečnostní cíle:

  1. Určete rozdíl v počtu dní ventilátoru ve skupinách se standardní dávkou a vysokou dávkou
  2. Stanovte snášenlivost oseltamiviru ve vysoké dávce oproti standardní dávce oseltamiviru podle počtu závažných, atypických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, které mohou nebo pravděpodobně souvisejí s oseltamivirem
  3. Posuďte další sekundární proměnné účinnosti včetně doby přežití, dnů bez hospitalizace do 60. dne, dnů bez JIP do 60. dne a dnů bez šoku (tj. vasopresor) a selhání ledvin (tj. nevyžadující hemodialýzu; ultrafiltrace je přijatelná) dnů do 28. dne ve vztahu k vysokým vs. standardní dávka oseltamiviru
  4. Zhodnoťte 60denní mechanickou ventilaci a dny bez JIP ve vztahu k léčbě vysokými vs. standardními dávkami oseltamiviru
  5. Stanovte klinická kritéria používaná klinickými lékaři při rozhodování o pokračování nebo opětovném zahájení léčby oseltamivirem po 10denním léčebném cyklu studie

Terciární cíle: Průzkumné analýzy

• Laboratorní cíle:

  1. Posuďte vztah mezi farmakokinetickými proměnnými v den 3 a měřením virové clearance
  2. Posoudit frekvenci a genetický základ antivirové rezistence na oseltamivir během léčby a po ní
  3. Určete možné genetické faktory hostitele včetně typu HLA, které predisponují k těžké chřipce

• Klinické a bezpečnostní cíle:

  1. Určit rozdíly ve vývoji a přetrvávání nepříznivých klinických příznaků (horečka, srdeční frekvence, hypotenze), potřebu a trvání orgánové podpory (doplňkový kyslík, vazopresor/inotropy, kontinuální renální substituční terapie) a výskyt a řešení orgánového selhání sekvenčním orgánovým selháním Skóre hodnocení (SOFA) ve dnech 7, 10, 14 a 28 jako důsledek vysoké dávky oproti standardní dávce oseltamiviru
  2. Určete vliv dávkování oseltamiviru na frekvenci progrese k mechanické ventilaci u neventilovaných pacientů