Prova che confronta la dose alta rispetto alla dose standard di oseltamivir nell'infezione influenzale grave in terapia intensiva (ROSII)

Obiettivi primari:

L'obiettivo primario dello studio è confrontare l'efficacia antivirale di un ciclo di 10 giorni di oseltamivir standard (75 mg bid) e ad alto dosaggio (225 mg bid) (o dosi equivalenti nell'insufficienza renale lieve-moderata) nel trattamento dell'insufficienza renale grave infezioni influenzali.

L'ipotesi è che l'oseltamivir ad alte dosi aumenterà la percentuale di pazienti con rilevamento negativo della trascrittasi inversa (RT)-PCR dell'RNA virale dell'influenza (e coltura virale, in siti selezionati) al giorno 5 post-trattamento.

Un importante obiettivo secondario dello studio, che riflette l'obiettivo clinico principale, è determinare la differenza nel numero di giorni di ventilazione tra i gruppi a dose standard e quelli ad alta dose.

Obiettivi secondari:

• Obiettivi del laboratorio:

  1. Valutare la carica e la clearance dell'RNA virale da campioni di aspirato nasofaringeo e tracheale (intubato) o orofaringeo (non intubato) mediante RT-PCR nei giorni 1, 3, 5, 7, 10, 14 e 28 giorni
  2. Determinare la clearance virale mediante coltura da campioni di aspirato rinofaringeo e tracheale (intubato) o orofaringeo (non intubato) nei giorni 1, 3, 5, 7, 10, 14 e 28 giorni presso centri ospedalieri selezionati con capacità di coltura
  3. Valutare la farmacocinetica di oseltamivir carbossilato e fosfato al giorno 3 in pazienti con sospetto H1N1 con distress respiratorio e/o malattia critica che richiedono cure in terapia intensiva
  4. Caratterizzare la risposta infiammatoria delle citochine nei giorni 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 e 28 all'influenza grave stratificata per dose standard rispetto alla terapia con oseltamivir ad alte dosi.
  5. Valutare l'espressione genica dei leucociti nei giorni 1, 3, 5, 10 e 21 utilizzando tecniche di valutazione dell'RNA ad alto rendimento
  6. Esaminare l'urina per i biomarcatori della malattia e della malattia grave

• Obiettivi clinici e di sicurezza:

  1. Determinare la differenza nel numero di giorni di ventilazione nei gruppi a dose standard e ad alta dose
  2. Determinare la tollerabilità di alte dosi rispetto a dosi standard di oseltamivir valutata in base al numero di eventi avversi gravi, atipici e correlati al farmaco che sono possibilmente o probabilmente correlati a oseltamivir
  3. Valutare altre variabili secondarie di efficacia, tra cui la durata della sopravvivenza, i giorni liberi dall'ospedale fino al giorno 60, i giorni liberi dalla terapia intensiva fino al giorno 60 e i giorni liberi da shock (cioè vasopressori) e insufficienza renale (cioè senza necessità di emodialisi; ultrafiltrazione accettabile) dai giorni al giorno 28 in relazione all'elevata rispetto alla terapia con dose standard di oseltamivir
  4. Valutare la ventilazione meccanica di 60 giorni e i giorni liberi dalla terapia intensiva in relazione alla terapia con oseltamivir a dose elevata rispetto a quella standard
  5. Determinare i criteri clinici utilizzati dai medici quando scelgono di continuare o riprendere la terapia con oseltamivir oltre il ciclo di trattamento di 10 giorni di studio

Obiettivi terziari: analisi esplorative

• Obiettivi del Laboratorio:

  1. Valutare la relazione tra le variabili farmacocinetiche il giorno 3 e le misure della clearance virale
  2. Valutare la frequenza e le basi genetiche della resistenza antivirale all'oseltamivir durante e dopo la terapia
  3. Determinare i possibili fattori genetici dell'ospite, incluso il tipo HLA, che predispongono all'influenza grave

• Obiettivi clinici e di sicurezza:

  1. Determinare le differenze nello sviluppo e nella persistenza di segni clinici avversi (febbre, frequenza cardiaca, ipotensione), necessità e durata del supporto d'organo (ossigeno supplementare, vasopressori/inotropi, terapia sostitutiva renale continua) e insorgenza e risoluzione dell'insufficienza d'organo mediante insufficienza organica sequenziale Punteggio di valutazione (SOFA) ai giorni 7, 10, 14 e 28 come conseguenza di alte dosi rispetto a dosi standard di oseltamivir
  2. Determinare l'impatto del dosaggio di oseltamivir sulla frequenza di progressione alla ventilazione meccanica tra i pazienti non ventilati