Proef waarin hoge versus standaarddosis oseltamivir wordt vergeleken bij ernstige griepinfectie op de intensive care (ROSII)

Primaire doelen:

Het primaire doel van het onderzoek is het vergelijken van de antivirale werkzaamheid van een 10-daagse kuur met standaard (75 mg tweemaal daags) en hooggedoseerde (225 mg tweemaal daags) oseltamivir (of equivalente doses bij licht tot matig nierfalen) bij de behandeling van ernstig nierfalen. griep infecties.

De hypothese is dat een hoge dosis oseltamivir het percentage patiënten met een negatieve reverse transcriptase (RT)-PCR-detectie van influenzavirus-RNA (en viruskweek, op geselecteerde locaties) zal verhogen op dag 5 na de behandeling.

Een belangrijk secundair doel van het onderzoek, dat het belangrijkste klinische doel weerspiegelt, is het bepalen van het verschil in het aantal beademingsdagen tussen de groepen met standaarddosis en die met hoge dosis.

Secundaire doelstellingen:

• Laboratoriumdoelstellingen:

  1. Beoordeel virale RNA-belasting en klaring van nasofaryngeale en tracheale aspiraat (geïntubeerd) of orofaryngeale (niet-geïntubeerde) monsters door middel van RT-PCR op dagen 1, 3, 5, 7, 10, 14 en 28 dagen
  2. Bepaal virale klaring door kweek van nasofaryngeale en tracheale aspiraat (geïntubeerd) of orofaryngeale (niet-geïntubeerde) monsters op dag 1, 3, 5, 7, 10, 14 en 28 dagen op geselecteerde ziekenhuislocaties met kweekcapaciteit
  3. Beoordeel de farmacokinetiek van oseltamivircarboxylaat en -fosfaat op dag 3 bij vermoedelijke H1N1-patiënten met ademnood en/of kritieke ziekte die IC-zorg nodig hebben
  4. Karakteriseer de inflammatoire cytokinerespons op dag 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 en 28 dagen op ernstige griep gestratificeerd naar standaarddosis versus hoge dosis oseltamivir-therapie.
  5. Beoordeel de genexpressie van leukocyten op dag 1, 3, 5, 10 en 21 dagen met behulp van high-throughput RNA-beoordelingstechnieken
  6. Onderzoek urine op biomarkers van ziekte en ernstige ziekte

• Klinische en veiligheidsdoelstellingen:

  1. Bepaal het verschil in het aantal beademingsdagen in de standaarddosis- en hogedosisgroepen
  2. Bepaal de verdraagbaarheid van hoge dosis versus standaard dosis oseltamivir, beoordeeld aan de hand van het aantal ernstige, atypische en geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met oseltamivir
  3. Beoordeel andere secundaire werkzaamheidsvariabelen, waaronder overlevingsduur, ziekenhuisvrije dagen tot dag 60, IC-vrije dagen tot dag 60, en shock- (dwz vasopressor) en nierfalenvrij (dwz geen hemodialyse nodig; ultrafiltratie acceptabel) dagen tot dag 28 in relatie tot hoge versus standaarddosis oseltamivir-therapie
  4. Beoordeel 60 dagen mechanische beademing en IC-vrije dagen in relatie tot behandeling met hoge versus standaard dosis oseltamivir
  5. Bepaal de klinische criteria die door clinici worden gebruikt bij de keuze om de behandeling met oseltamivir voort te zetten of opnieuw te starten na een behandelingskuur van 10 studiedagen

Tertiaire doelstellingen: verkennende analyses

• Laboratoriumdoelstellingen:

  1. Beoordeel de relatie tussen farmacokinetische variabelen op dag 3 en metingen van virale klaring
  2. Beoordeel de frequentie en genetische basis van antivirale resistentie tegen oseltamivir tijdens en na de therapie
  3. Bepaal mogelijke gastheergenetische factoren, waaronder het HLA-type, die vatbaar zijn voor ernstige griep

• Klinische en veiligheidsdoelstellingen:

  1. Bepaal verschillen in ontwikkeling en persistentie van ongunstige klinische symptomen (koorts, hartslag, hypotensie), behoefte aan en duur van orgaanondersteuning (suppletiezuurstof, vasopressor/inotropen, continue nierfunctievervangende therapie) en het optreden en oplossen van orgaanfalen door sequentieel orgaanfalen Beoordelingsscore (SOFA) op dag 7, 10, 14 en 28 als gevolg van hoge dosis versus standaarddosis oseltamivir
  2. Bepaal de impact van de dosering van oseltamivir op de frequentie van progressie naar mechanische beademing bij niet-beademde patiënten