Ensayo que compara dosis alta versus dosis estándar de oseltamivir en infección grave por influenza en UCI (ROSII)

Objetivos principales:

El objetivo principal del ensayo es comparar la eficacia antiviral de un curso de 10 días de oseltamivir estándar (75 mg dos veces al día) y dosis alta (225 mg dos veces al día) (o dosis equivalentes en insuficiencia renal leve a moderada) en el tratamiento de la insuficiencia renal grave. infecciones gripales.

La hipótesis es que las dosis altas de oseltamivir aumentarán la proporción de pacientes con transcriptasa inversa (RT)-PCR negativa para la detección del ARN viral de influenza (y cultivo viral, en sitios seleccionados) en el día 5 posterior al tratamiento.

Un objetivo secundario importante del ensayo, que refleja el objetivo clínico principal, es determinar la diferencia en el número de días de ventilación entre los grupos de dosis estándar y de dosis alta.

Objetivos secundarios:

• Objetivos del laboratorio:

  1. Evaluar la carga de ARN viral y la eliminación de muestras de aspirado nasofaríngeo y traqueal (intubado) u orofaríngeo (no intubado) mediante RT-PCR en los días 1, 3, 5, 7, 10, 14 y 28
  2. Determinar la eliminación viral mediante cultivo de muestras de aspirado nasofaríngeo y traqueal (intubado) u orofaríngeo (no intubado) en los días 1, 3, 5, 7, 10, 14 y 28 en hospitales seleccionados con capacidad de cultivo
  3. Evaluar la farmacocinética del carboxilato y fosfato de oseltamivir el día 3 en pacientes con sospecha de influenza H1N1 con dificultad respiratoria y/o enfermedad crítica que requieren atención en la UCI
  4. Caracterizar la respuesta de citoquinas inflamatorias en los días 1-3, 5, 7, 10, 14, 21 y 28 a la influenza grave estratificada por dosis estándar versus terapia con dosis alta de oseltamivir.
  5. Evalúe la expresión génica de leucocitos en los días 1, 3, 5, 10 y 21 utilizando técnicas de evaluación de ARN de alto rendimiento
  6. Examinar la orina en busca de biomarcadores de enfermedad y enfermedad grave

• Objetivos clínicos y de seguridad:

  1. Determine la diferencia en el número de días de ventilación en los grupos de dosis estándar y de dosis alta
  2. Determinar la tolerabilidad de la dosis alta versus la dosis estándar de oseltamivir evaluada por el número de eventos adversos graves, atípicos y relacionados con el fármaco que posiblemente o probablemente estén relacionados con el oseltamivir
  3. Evaluar otras variables secundarias de eficacia, incluida la duración de la supervivencia, los días sin hospitalización hasta el día 60, los días sin UCI hasta el día 60 y los días sin shock (es decir, vasopresor) e insuficiencia renal (es decir, sin necesidad de hemodiálisis; ultrafiltración aceptable) hasta el día 28 en relación con la alta frente a la terapia con dosis estándar de oseltamivir
  4. Evaluar la ventilación mecánica de 60 días y los días sin estancia en la UCI en relación con el tratamiento con oseltamivir en dosis altas frente a dosis estándar
  5. Determinar los criterios clínicos utilizados por los médicos cuando eligen continuar o reiniciar la terapia con oseltamivir más allá del curso de tratamiento de 10 días de estudio.

Objetivos terciarios: análisis exploratorios

• Objetivos de laboratorio:

  1. Evaluar la relación entre las variables farmacocinéticas en el día 3 y las medidas de eliminación viral
  2. Evaluar la frecuencia y la base genética de la resistencia antiviral al oseltamivir durante y después del tratamiento
  3. Determinar los posibles factores genéticos del huésped, incluido el tipo de HLA, que predisponen a una influenza grave

• Objetivos clínicos y de seguridad:

  1. Determinar las diferencias en el desarrollo y la persistencia de los signos clínicos adversos (fiebre, frecuencia cardíaca, hipotensión), el requerimiento y la duración del soporte orgánico (oxígeno suplementario, vasopresores/inotrópicos, terapia de reemplazo renal continua) y la aparición y resolución de la insuficiencia orgánica por insuficiencia orgánica secuencial Puntuación de la evaluación (SOFA) en los días 7, 10, 14 y 28 como consecuencia de la dosis alta versus la dosis estándar de oseltamivir
  2. Determinar el impacto de la dosificación de oseltamivir en la frecuencia de progresión a ventilación mecánica entre pacientes no ventilados