1 型糖尿病 (RABIT1D) 中的类伽腺苷血流量 (RABIT1D)

正在跟踪 CACTI 队列的冠状动脉钙化 (CAC) 进展以发展为临床 CVD，参与者在基线检查 (4/00-3/02) 和 3 年和 6 年的两次随访复查中进行了表征之后。 我们提议评估该人群的一个子集，以确定与 T1D 早期冠状动脉粥样硬化相关的血管舒张储备。 在 CACTI 研究中，与年龄和性别匹配的对照组相比，试图确定 T1D 受试者 CAD 的危险因素与冠状动脉钙化之间的关系。 该试验将 CAC 确定为 CAD 的高风险标志物，并且在糖尿病患者中更为广泛。

T1D 患者比非糖尿病对照组有更多的 CAC，但他们似乎也有更严重的冠状血管反应功能受损。 在糖尿病受试者中报告了对乙酰胆碱测试和腺苷血管舒张反应受损。 类似微血管异常的观察结果支持冠状动脉微血管功能障碍和糖尿病性心肌病之间的关系。 内皮功能障碍不仅先于和预测临床大血管疾病，而且还是不良长期心血管结局的独立预后标志物。 还注意到 T1D 中的 CAC 明显高于非 DM 受试者。 CACTI 队列中的增长率也更高。

MRI 的心肌流量储备：心肌灌注分布和心肌血流储备可以使用 MRI 首过 Gd 对比注射方法同时评估。 快速磁共振成像 (MRI) 在第一次通过注射 Gd 化合物期间用于评估心肌灌注，空间分辨率为 2-3 毫米，并检测可能导致局部缺血的心肌血流 (MBF) 的任何区域损伤。 心肌灌注储备 (MPR) 是量化血管扩张剂反应的有用概念。 灌注储备可以根据血管舒张期间和基线时 MBF 的比率进行估计，类似于标记微球所描述的那样。 通过心脏 MR 评估心肌血流量和血流储备是一项可靠的技术。 CAC 和充血血流储备之间存在关系，尽管根据所采用的方法，它的强度可能或多或少。 然而，CAC 仍然是动脉粥样硬化过程的标志，并且该过程在 T1D 中似乎更具侵袭性。 调查 MBF 储备作为早期或更具侵袭性血管病变的标志非常重要，特别是在心血管事件发病率和死亡率显着的疾病中。

Regadenoson 血管舒张：Regadenoson 是一种选择性 A2A 腺苷受体激动剂，FDA 在核应激心肌灌注成像 (MPI) 中作为药理血管扩张剂发布。 它对 A2A 受体的亲和力高于腺苷，是一种更有效的冠状血管扩张剂。 腺苷输注是侵入性和非侵入性评估心肌血流储备的金标准，而具有潜在更大冠状动脉血管舒张作用的类伽腺苷和简单的推注是研究不同疾病状态之间 CFR 差异的理想药物。 关于 regadenoson 在 CFR 侵入性评估中的效用发表的数据有限，并且没有发表关于该药物在评估与心脏 MRI 相关的充血心肌血流反应中的效用的数据。

研究设计和方法 人口 CACTI 糖尿病研究：我们建议通过关注完成 6 年随访的个体，从 CACTI 队列中招募受试者进入该子研究。

影像学研究 非 DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 受试者将被招募完成方案的所有三个部分 心肌灌注成像 (MPI) ;心肌血流储备 (MBF) 的心脏 MR 评估；并且只有那些具有显着症状或临床指征的受试者才能进行侵入性“导管实验室”CBF 储备评估（侵入性 CBF）评估使用 regadenoson 血管扩张应激的 T1D 和非 DM 受试者之间心肌灌注的差异。 将为每个个体计算如前所述的心肌灌注指数。 相对灌注指数将直接与评估的每个血管区域中侵入获得的 CBF 储备进行比较。

应激心肌灌注方案。 受试者将接受 regadenoson 压力 MPI，其中 400 mcg 作为 10 秒推注给药，然后注射 30 mCi 的 Tc-99m-sestamibi。 然后在 30 分钟内执行门控 SPECT 灌注成像。 在单独的一天进行静息研究，给予相似的司他米比剂量。

采集协议。 所有 SPECT 研究均使用平行孔准直器和门控采集协议（10% RR 窗口）进行，采集到 16 个时间段。 门控数据集的数据处理针对平均计数进行评估，针对剂量、衰减和成像时间进行校正，并使用 4D-MSPECT（INVIA，密歇根州安阿伯市）在每个片段中进行测量。 MPI 定义为校正的压力计数除以校正的休息计数。

统计分析：根据我们之前的经验，大约三分之一的 T1D 受试者的 MP 指数低于 1.5，可直接与侵入性测量的流量储备进行比较。 通过将所有 T1D 受试者与非 DM 对照受试者相比较，这可以被视为二元变量或连续变量。 将使用非配对 t 检验、线性和逻辑回归分析数据。 连续变量表示为平均值±标准偏差 (SD)，并通过使用未配对的 t 检验进行跨组比较。 所有统计分析将使用双侧检验进行，p < 0.05 被认为具有统计学意义。

目标 2. 使用 Regadenoson 负荷 CMR 测量冠状动脉血流量，以确定与非糖尿病对照相比 1 型 DM 受试者的 MBF 储备。 使用具有 K trans 函数分析的二室模型的方法，我们将通过心脏 MR 确定心肌血流储备。 该方法将使用类伽腺苷丸剂作为冠状动脉床充血反应的血管扩张剂。 我们将评估 MBF 储备或储备不足与疾病状态的关系，即 T1D 与非 DM 受试者的关系。 此外，我们将在区域上比较 MBF 储备与冠状血管区域从放射性核素技术获得的 MP 指数。 同样，在 6 年 CACTI 后续研究中获得的 CAC 值将直接与冠状血管分布内的血流测量值进行比较。

CMR 协议：将在 MR 扫描仪（Symphony 1.5 T，Siemens Medical）中执行肘前静脉静脉注射并连接到电动注射器，以进行功能和灌注成像。 所有图像均使用 4 通道相控阵表面线圈采集。 血流成像是在三个短轴同步切片（基底、中部和顶端）中进行的，该切片是在初始推注钆（0.04 毫摩尔/千克，速度为 5 毫升/秒）后进行 10 毫升生理盐水冲洗时获得的使用电源注入器。 ProHance 因其较低的粘度而被用作造影剂。 使用 SSFP 成像序列获取短轴切片，TR/TE/翻转 185ms/1.2ms/50 度数动态获取并插入到 330x 380 矩阵中）。 使用 280 至 400 毫米的视野获取图像。 第一次灌注扫描将在休息时进行，然后在大约 15 分钟后的最大血管扩张期间进行第二次扫描。 充血将通过施用 400 mcg 类伽腺苷推注开始，并在类伽腺苷施用后 1 分钟开始采集。 受试者将使用 MRI 兼容血压监测和单导联心电图监测进行监测。

数据分析 MR 血流数据的定量分析将在 Leonardo 工作站上使用 Argus 灌注分析软件进行。 通过调整每一帧的水平和垂直配准来手动配准图像。 将分析左右心室血池和六个心肌区域，以提取初始信号增加期间的线性斜率以及起始和峰值信号强度。 为了提取斜率、基线和峰值信号，手动将一条线拟合到上坡信号（通常为 4-6 个时间点），并手动识别上坡数据的基线和峰值位置。 通过除以左心室血池斜率计算归一化斜率 (SlopeN)，并通过从峰值信号强度中减去初始值来确定净信号增益 (SG)。 计算每个心肌区域的心肌血流储备指数，作为标准化充血时间-强度斜率与标准化基线时间-强度斜率的比率。

统计分析：根据文献中的先前经验，大约三分之一的 T1D 受试者的 MP 指数低于 1.5，可直接与有创测量的流量储备进行比较。 将使用非配对 t 检验、线性和逻辑回归分析数据。

目的 3. 确定血管分布中 CBF 储备与冠状动脉钙化程度之间的关系。

冠状动脉钙化。 所有返回的患者之前都接受过 EBT 扫描。 上述这些数据将用于与新的 MPI、CMR 心肌血流储备以及侵入式测量的 CFR 进行比较。 区域变化将在标准冠状血管分布内确定。

流量储备子研究方案：将研究 CAC > 100 (n=10) 的高风险糖尿病患者和分层随机样本高风险非糖尿病患者 (n=10)。 纳入灌注储备异常的受试者很重要，因为该值在研究的第一阶段确定了高风险受试者，因此用于选择心脏事件高风险的个体，这些个体在临床上将接受冠状动脉解剖学的侵入性评估。 然后灌注成像将成为将受试者分层为比 CAC > 100 更高风险的测试。 被确定为特定目标 2 一部分的选定患者将接受临床指示的心导管插入术和基线病死率研究。 冠状动脉造影是临床公认的评估和诊断冠状动脉疾病的标准。

随后，将使用类伽腺苷静脉内刺激技术评估冠状动脉血管扩张剂储备，作为通过多普勒血流导丝评估的冠状动脉血流储备和分数血流储备。

流量储备方法：使用标准技术在 LCA 和 RCA 中使用 5F 诊断导管进行选择性冠状动脉造影。 通过 SPECT 或 MR 成像的心肌灌注异常区域确定的动脉或兴趣将被询问。 感兴趣的动脉将用 6F 或 7F 引导导管插管。 一根 0.014 英寸 x 300 厘米的压力和多普勒尖端导丝（CombMap XT，Volcano Corp）将被推进到感兴趣血管的远端床中。 优化压力和多普勒信号后，将在静息时和静脉推注类伽腺苷诱导最大充血后获得速度和压力测量值。 IV 推注后 1-2 分钟后，将在目标血管中测量冠状动脉血流储备 (CFR)。 绝对 CFVR 将计算为充血与基线平均峰值流速的比率，相对 CFVR 将计算为目标血管中的绝对 CFVR 与参考动脉中的绝对 CFVR 的比率。 FFR 和 CFR 值将分别根据公布的临界值 0.75 和 2.0 进行分类。