Regadenoson blodflöde vid typ 1-diabetes (RABIT1D) (RABIT1D)

CACTI-kohorten följs för progression av kranskärlsförkalkning (CAC) för utveckling av klinisk CVD och deltagare har karakteriserats under baslinjeundersökningen (4/00-3/02) och två uppföljande omundersökningar 3 och 6 år senare. Vi föreslår att utvärdera en delmängd av denna population för att bestämma vasodilaterande reserv eftersom den relaterar till tidig koronar ateroskleros i T1D. I CACTI-studien försökte man fastställa sambandet mellan riskfaktorer för CAD och kranskärlsförkalkning hos T1D-personer jämfört med en ålders- och könsmatchad kontrollkohort. Studien identifierade CAC som en högriskmarkör för CAD och var mer omfattande hos diabetespatienter.

T1D-patienter har mer CAC än icke-diabeteskontroller, men de verkar också ha mer nedsatt koronar vasoreaktiv funktion. Försämrad respons på acetylkolintestning och adenosinvasodilatation har rapporterats hos diabetiker. Förhållandet mellan koronar mikrovaskulär dysfunktion och diabetisk kardiomyopati stöds av observation av liknande mikrovaskulära abnormiteter. Endotelial dysfunktion föregår och förutsäger inte bara klinisk makrovaskulär sjukdom, utan är också en oberoende prognostisk markör för negativa långsiktiga kardiovaskulära resultat. Signifikant högre CAC i T1D noterades också än i icke-DM-ämnen. Det finns också en större ökningstakt i CACTI-kohorten.

Myokardflödesreserv med MRT: Myokardperfusionsfördelning och myokardblodflödesreserv kan bedömas samtidigt med en MRT-förstapassage Gd kontrastinjektion. Snabb MR-avbildning (MRT) under första passage-injektionen av Gd-föreningar används för att bedöma myokardperfusion med en rumslig upplösning på 2-3 mm, och för att upptäcka eventuella regionala försämringar av myokardiellt blodflöde (MBF) som kan leda till ischemi. Myokardperfusionsreserven (MPR) är ett användbart koncept för att kvantifiera det vasodilaterande svaret. Perfusionsreserven kan uppskattas från förhållandet mellan MBF under vasodilatation och vid baslinjen, liknande det som beskrivs av märkta mikrosfärer. Bedömning av myokardiellt blodflöde och flödesreserv med hjärt-MR är en robust teknik. Det finns ett samband mellan CAC och hyperemisk flödesreserv, även om den kan vara mer eller mindre stark beroende på vilken metod som används. Men CAC är fortfarande en markör för den aterosklerotiska processen och denna process verkar vara mer aggressiv i T1D. Utredningen av MBF-reserv som markör för tidig eller mer aggressiv vaskulopati är viktig, särskilt vid en sjukdom med betydande sjuklighet och dödlighet från kardiovaskulära händelser.

Regadenoson Vasodilation: Regadenoson är en selektiv A2A adenosinreceptoragonist FDA släppt som en farmakologisk vasodilator vid nukleär stress myokardperfusionsavbildning (MPI). Det har en högre affinitet för A2A-receptorer än adenosin och är en mer potent kranskärlsvidgande medel. Adenosininfusion är guldstandarden för både invasiv och icke-invasiv bedömning av myokardiell blodflödesreserv, men regadenoson med potentiellt större kranskärlsutvidgning och en enkel bolusinjektion är ett idealiskt medel för att studera skillnader i CFR mellan olika sjukdomstillstånd. Begränsade data publiceras om användbarheten av regadenoson vid invasiv bedömning av CFR och inga data publiceras angående användbarheten av detta medel vid bedömning av det hyperemiska myokardialblodflödessvaret med avseende på hjärt-MRI.

Forskningsdesign och metoder POPULATION CACTI-diabetesstudie: Vi föreslår att man rekryterar försökspersoner från CACTI-kohorten till denna delstudie genom att fokusera på individer som slutför 6-års uppföljning.

Avbildningsstudier Icke-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Försökspersonen kommer att rekryteras för att slutföra alla tre delarna av protokollet myokardperfusionsavbildning (MPI) ; hjärt-MR-bedömning av myokardiell blodflödesreserv (MBF); och endast de försökspersoner med signifikanta symtom eller kliniska indikationer som går vidare till invasiv "kateteriseringslaboratorium"-bedömning av CBF-reserv (invasiv CBF) Syfte 1. Bestäm sambandet mellan myokardperfusionsindex, regionalt CBF och invasivt uppmätt koronarperfusionsreserv. Det första tillvägagångssättet kommer att vara att bedöma skillnaderna i myokardperfusion mellan T1D och icke-DM-patienter som använder vasodilatorisk stress med regadenoson. Myokardperfusionsindexet som beskrivits tidigare kommer att beräknas för varje individ. Det relativa perfusionsindexet kommer att jämföras direkt med den invasivt erhållna CBF-reserven i varje bedömt vaskulärt territorium.

Stress myokardperfusionsprotokoll. Försökspersoner kommer att genomgå regadenoson stress MPI med 400 mcg administrerat som en 10 sekunders bolus följt av injektion av 30 mCi Tc-99m-sestamibi. Gated SPECT perfusionsavbildning utförs sedan inom 30 minuter. En vilostudie utförs på en separat dag med en liknande dos av sestamibi.

Förvärvsprotokoll. Alla SPECT-studier utförs med parallella hålkollimatorer och gated acquisition-protokoll (10 % RR-fönster) insamlade i 16 tidsfack. Databearbetning av Gated-datauppsättningar utvärderas för medelantal, korrigerad för dos, avklingning och tidpunkt för avbildning, mäts i varje segment med användning av 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI definieras som de korrigerade stressräkningarna dividerade med korrigerade viloräkningar.

Statistisk analys: Baserat på vår tidigare erfarenhet kommer ungefär en tredjedel av T1D-personerna att ha ett MP-index på mindre än 1,5 för att direkt jämföra med den invasiva uppmätta flödesreserven. Detta kan behandlas som en binär variabel eller som en kontinuerlig variabel genom att kombinera alla T1D-subjekt jämfört med icke-DM-kontrollämnen. Data kommer att analyseras med hjälp av oparat t-test, linjär och logistisk regression. Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse (SD) och jämförs över grupper med hjälp av oparade t-tester. All statistisk analys kommer att utföras med tvåsidiga tester där p < 0,05 anses vara statistiskt signifikant.

Mål 2. Mät kranskärlsblodflödet med Regadenoson stress CMR för att bestämma MBF-reserven hos patienter med typ 1 DM jämfört med icke-diabeteskontroller. Med hjälp av metoden för en tvåkammarmodell med K trans-funktionsanalys kommer vi att bestämma myokardblodflödesreserven genom hjärt-MR. Detta tillvägagångssätt kommer att använda regadenosonbolus som vasodilator för det hyperemiska svaret i kransartärbädden. Vi kommer att bedöma förhållandet mellan MBF-reserv eller brist på reserv till sjukdomstillstånd, dvs T1D till icke-DM-subjekt. Dessutom kommer vi regionalt att jämföra MBF-reserven med MP-indexet som erhålls från radionuklidtekniker av koronarkärlområden. På liknande sätt kommer CAC-värden som erhållits vid den 6-åriga CACTI-uppföljningsstudien att jämföras direkt med blodflödesmätning inom koronarkärlfördelningar.

CMR-protokoll: En IV-injektion i antecubitalvenen och kopplad till en kraftinjektor kommer att utföras i MR-skannern för funktions- och perfusionsavbildning (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Alla bilder erhålls med en 4-kanals fasad array ytspole. Blodflödesavbildning utförs i tre kortaxlade samtidiga skivor (basal, mitten och apikala) förvärvade under en initial bolusinjektion av gadolinium (0,04 mmol/kg med en hastighet av 5 ml/sek) följt av en 10 ml koksaltlösning administrerad använda kraftinjektorn. ProHance används på grund av dess lägre viskositet som kontrastmedel. De kortaxlade skivorna förvärvas med hjälp av en SSFP-bildsekvens med TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 grader dynamiskt förvärvade och infogade i en 330x 380-matris). Bilder hämtas med ett synfält som sträcker sig från 280 till 400 mm. En första perfusionsskanning kommer att utföras i vila, följt av en andra skanning under maximal vasodilatation cirka 15 minuter senare. Hyperemi kommer att initieras med administrering av 400 mcg bolusinjektion av regadenoson och förvärvet påbörjas 1 minut efter regadenosonadministrering. Försökspersoner kommer att övervakas med hjälp av MRT-kompatibel blodtrycksövervakning och EKG-övervakning av en enda avledning.

Dataanalys Kvantitativ analys av MR-blodflödesdata kommer att utföras på en Leonardo Workstation med hjälp av Argus perfusionsanalysmjukvara. Bilder registrerades manuellt genom att justera den horisontella och vertikala registreringen av varje ram. Den vänstra och högra ventrikulära blodpoolen och sex myokardregioner kommer att analyseras för att extrahera den linjära lutningen under den initiala signalökningen såväl som start- och toppsignalintensiteterna. För att extrahera lutnings-, bas- och toppsignalerna anpassades en linje manuellt till upplutningssignalen (vanligtvis 4-6 tidpunkter), och bas- och topppositionerna för upplutningsdata identifierades manuellt. Normaliserad lutning (SlopeN) beräknades genom division med den vänstra ventrikulära blodpoolens lutning, och nettosignalförstärkningen (SG) bestämdes genom att subtrahera initialen från toppsignalintensiteten. Myokardflödesreservindexet beräknades för varje myokardregion som förhållandet mellan den normaliserade hyperemiska tidsintensitetslutningen och den normaliserade baslinjetidsintensitetslutningen.

Statistisk analys: Baserat på tidigare erfarenhet i litteraturen kommer ungefär en tredjedel av T1D-personerna att ha ett MP-index på mindre än 1,5 för att direkt jämföra med den invasiva uppmätta flödesreserven. Data kommer att analyseras med hjälp av oparat t-test, linjär och logistisk regression.

Syfte 3. Bestäm sambandet mellan CBF-reserv i vaskulära distributioner och graden av kranskärlsförkalkning.

Kranskärlsförkalkning. Alla återkommande patienter har tidigare genomgått EBT-skanning. Dessa data som beskrivs ovan kommer att användas för att jämföra med den nya MPI, CMR myokardial blodflödesreserven och med den invasivt uppmätta CFR. Regional förändring kommer att bestämmas inom standard koronarkärlfördelningar.

Flow Reserve Substudie Protocol: Högriskdiabetiker med CAC> 100 (n=10) och stratifierat slumpmässigt urval högrisk icke-diabetiker (n=10) kommer att studeras. Inkluderandet av försökspersoner med en onormal perfusionsreserv är viktigt, eftersom detta värde identifierade individer med hög risk i den första fasen av studien och därför används för att välja ut individer med hög risk för hjärthändelser som kliniskt skulle genomgå invasiv bedömning av kranskärlens anatomi. Perfusionsavbildning kommer då att vara det test som stratifierar försökspersoner till en ytterligare högre risk än CAC > 100. Utvalda patienter som identifierats som en del av Specific Aim 2 kommer att genomgå en kliniskt indikerad hjärtkateterisering och baslinje-CFR-studie. Koronar angiografi är den kliniskt accepterade standarden för utvärdering och diagnos av kranskärlssjukdom.

Därefter kommer kranskärlskärlvidgande reserv att bedömas med hjälp av regadenoson intravenös utmaningsteknik mätt som koronarflödesreserven och fraktionsflödesreserven bedöms med en Doppler-flödesguide.

Metoder för flödesreserv: Selektiv kranskärlsangiografi utförs med standardteknik med 5F diagnostiska katetrar i LCA och RCA. Artären eller intresset som bestäms av det onormala området för myokardperfusion med SPECT- eller MR-avbildning kommer att förhöras. Artären av intresse kommer att kanyleras med en 6F eller 7F guidekateter. Ett tryck på 0,014 tum x 300 cm och styrtråd med dopplerspets (CombMap XT, Volcano Corp) kommer att föras in i den distala bädden av kärlet av intresse. Efter optimering av trycket och dopplersignalen kommer hastighets- och tryckmätningar att erhållas i vila och efter induktion av maximal hyperemi med en intravenös regadenosonbolus. Koronarflödesreserv (CFR) kommer att mätas i målkärlet av intresse efter 1-2 minuter efter IV-bolus. Absolut CFVR kommer att beräknas som förhållandet mellan hyperemisk och baslinjegenomsnittlig toppflödeshastighet och den relativa CFVR som förhållandet mellan den absoluta CFVR i målkärlet och den absoluta CFVR i referensartären. FFR- och CFR-värden kommer att kategoriseras enligt publicerade cut-off-värden på 0,75 respektive 2,0.