Flujo sanguíneo de regadenosón en la diabetes tipo 1 (RABIT1D) (RABIT1D)

La cohorte CACTI está siendo seguida por la progresión de la calcificación de la arteria coronaria (CAC) para el desarrollo de ECV clínica y los participantes se caracterizaron durante el examen inicial (4/00-3/02) y dos reexámenes de seguimiento a los 3 y 6 años. más tarde. Proponemos evaluar un subconjunto de esta población para determinar la reserva vasodilatadora en relación con la aterosclerosis coronaria temprana en DT1. En el estudio CACTI se buscó determinar la relación entre los factores de riesgo de CAD y la calcificación arterial coronaria en sujetos con diabetes tipo 1 en comparación con una cohorte de control de la misma edad y sexo. El ensayo identificó CAC como un marcador de alto riesgo de CAD y fue más extenso en pacientes diabéticos.

Los pacientes con DT1 tienen más CAC que los controles no diabéticos, pero también parecen tener una función vasorreactiva coronaria más deteriorada. En sujetos diabéticos se informa una respuesta alterada a la prueba de acetilcolina y vasodilatación de adenosina. La relación entre la disfunción microvascular coronaria y la miocardiopatía diabética está respaldada por la observación de anomalías microvasculares similares. La disfunción endotelial no solo precede y predice la enfermedad macrovascular clínica, sino que también es un marcador pronóstico independiente de resultados cardiovasculares adversos a largo plazo. También se observó un CAC significativamente mayor en T1D que en sujetos sin DM. También se observa una mayor tasa de aumento en la cohorte CACTI.

Reserva de flujo miocárdico por resonancia magnética: la distribución de la perfusión miocárdica y la reserva de flujo sanguíneo miocárdico se pueden evaluar simultáneamente mediante un enfoque de inyección de contraste Gd de primer paso de resonancia magnética. La RM rápida (IRM) durante la inyección de primer paso de los compuestos de Gd se utiliza para evaluar la perfusión miocárdica con una resolución espacial de 2-3 mm y para detectar cualquier alteración regional del flujo sanguíneo miocárdico (MBF) que pueda provocar isquemia. La reserva de perfusión miocárdica (MPR) es un concepto útil para cuantificar la respuesta vasodilatadora. La reserva de perfusión se puede estimar a partir de la relación de MBF durante la vasodilatación y al inicio del estudio, similar a la descrita por las microesferas marcadas. La evaluación del flujo sanguíneo miocárdico y la reserva de flujo mediante RM cardiaca es una técnica robusta. Existe una relación entre CAC y reserva de flujo hiperémico, aunque puede ser más o menos fuerte según la metodología empleada. Sin embargo, CAC sigue siendo un marcador del proceso aterosclerótico y este proceso parece ser más agresivo en la DT1. La investigación de la reserva de MBF como marcador de vasculopatía temprana o más agresiva es importante, especialmente en una enfermedad con una morbilidad y mortalidad significativas por eventos cardiovasculares.

Vasodilatación de regadenosón: El regadenosón es un agonista selectivo del receptor de adenosina A2A liberado por la FDA como vasodilatador farmacológico en imágenes de perfusión miocárdica (MPI) de estrés nuclear. Tiene mayor afinidad por los receptores A2A que la adenosina y es un vasodilatador coronario más potente. La infusión de adenosina es el estándar de oro para la evaluación tanto invasiva como no invasiva de la reserva de flujo sanguíneo miocárdico; sin embargo, el regadenosón con una vasodilatación arterial coronaria potencialmente mayor y una simple inyección en bolo es un agente ideal para estudiar las diferencias en la CFR entre diferentes estados de enfermedad. Se publican datos limitados sobre la utilidad de regadenosón en la evaluación invasiva de CFR y no se publican datos sobre la utilidad de este agente para evaluar la respuesta del flujo sanguíneo del miocardio hiperémico con respecto a la resonancia magnética cardíaca.

Diseño y métodos de investigación Estudio de diabetes de CACTI de la POBLACIÓN: Proponemos reclutar sujetos de la cohorte de CACTI en este subestudio centrándonos en individuos que completen un seguimiento de 6 años.

Estudios de imágenes No DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 El sujeto será reclutado para completar las tres partes del protocolo de imágenes de perfusión miocárdica (MPI) ; evaluación por resonancia magnética cardíaca de la reserva de flujo sanguíneo miocárdico (MBF); y solo aquellos sujetos con síntomas significativos o indicaciones clínicas que se sometan a una evaluación invasiva del "Laboratorio de Cateterización" de la reserva de FSC (FSC invasivo) Objetivo 1. Determinar la relación entre el índice de perfusión miocárdica, el FSC regional y la reserva de perfusión coronaria medida de forma invasiva El primer enfoque será evaluar las diferencias en la perfusión miocárdica entre sujetos con DT1 y sin DM que emplean estrés vasodilatador con regadenosón. El índice de perfusión miocárdica como se describió anteriormente se calculará para cada individuo. El índice de perfusión relativo se comparará directamente con la reserva de CBF obtenida de forma invasiva en cada territorio vascular evaluado.

Protocolos de perfusión miocárdica de estrés. Los sujetos se someterán a una MPI de estrés con regadenosón con 400 mcg administrados como un bolo de 10 segundos seguido de una inyección de 30 mCi de Tc-99m-sestamibi. A continuación, se realiza una imagen de perfusión SPECT sincronizada en 30 minutos. Se realiza un estudio de reposo en un día separado con una dosis similar de sestamibi administrada.

Protocolo de adquisición. Todos los estudios de SPECT se realizan con colimadores de agujeros paralelos y un protocolo de adquisición controlado (ventana RR del 10 %) adquirido en 16 intervalos de tiempo. El procesamiento de datos de los conjuntos de datos sincronizados se evalúa para recuentos medios, corregidos por dosis, decaimiento y tiempo de formación de imágenes, se miden en cada segmento utilizando 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). El MPI se define como los recuentos de estrés corregidos divididos por los recuentos de descanso corregidos.

Análisis estadístico: según nuestra experiencia previa, aproximadamente un tercio de los sujetos con diabetes tipo 1 tendrán un índice MP de menos de 1,5 para comparar directamente con la reserva de flujo medida invasiva. Esto puede tratarse como una variable binaria o como una variable continua al combinar todos los sujetos con diabetes Tipo 1 en comparación con los sujetos de control sin DM. Los datos se analizarán utilizando la prueba t no pareada, regresión lineal y logística. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (SD) y se comparan entre grupos mediante el uso de pruebas t no pareadas. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando pruebas bilaterales con p < 0,05 considerado estadísticamente significativo.

Objetivo 2. Medir el flujo sanguíneo coronario utilizando Regadenoson stress CMR para determinar la reserva de MBF en sujetos con DM tipo 1 en comparación con controles no diabéticos. Usando el método de un modelo bicompartimental con análisis de función K trans, determinaremos la reserva de flujo sanguíneo miocárdico por RM cardíaca. Este enfoque utilizará el bolo de regadenosón como vasodilatador para la respuesta hiperémica del lecho arterial coronario. Evaluaremos la relación de la reserva de MBF o la falta de reserva con el estado de la enfermedad, es decir, T1D para sujetos sin DM. Además, compararemos regionalmente la reserva de MBF con el índice de MP obtenido a partir de técnicas de radionúclidos por territorios vasculares coronarios. De manera similar, los valores de CAC obtenidos en el estudio de seguimiento CACTI de 6 años se compararán directamente con la medición del flujo sanguíneo dentro de las distribuciones vasculares coronarias.

Protocolo de CMR: se realizará una inyección IV en la vena antecubital y conectada a un inyector eléctrico en el escáner de RM para imágenes funcionales y de perfusión (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Todas las imágenes se adquieren con una bobina de superficie de matriz en fase de 4 canales. Las imágenes del flujo sanguíneo se realizan en tres cortes simultáneos de eje corto (basal, medio y apical) adquiridos durante una inyección inicial en bolo de gadolinio (0,04 mmol/kg a una velocidad de 5 ml/s) seguida de un lavado con solución salina de 10 ml administrado utilizando el inyector de potencia. ProHance se utiliza debido a su menor viscosidad como agente de contraste. Los cortes del eje corto se adquieren mediante una secuencia de imágenes SSFP con TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 grados adquiridos dinámicamente e insertados en una matriz de 330x 380). Las imágenes se adquieren utilizando un campo de visión que oscila entre 280 y 400 mm. Se realizará una primera exploración de perfusión en reposo, seguida de una segunda exploración durante la vasodilatación máxima unos 15 minutos después. La hiperemia se iniciará con la administración de una inyección en bolo de 400 mcg de regadenosón y la adquisición comenzará 1 minuto después de la administración de regadenosón. Los sujetos serán monitoreados usando monitoreo de presión arterial compatible con MRI y monitoreo de ECG de un solo cable.

Análisis de datos El análisis cuantitativo de los datos de flujo sanguíneo de RM se realizará en una estación de trabajo Leonardo utilizando el software de análisis de perfusión Argus. Las imágenes se registraron manualmente ajustando el registro horizontal y vertical de cada cuadro. Se analizarán las reservas de sangre de los ventrículos izquierdo y derecho y seis regiones miocárdicas para extraer la pendiente lineal durante el aumento de la señal inicial, así como las intensidades de señal inicial y máxima. Para extraer las señales de pendiente, base y pico, se ajustó manualmente una línea a la señal de pendiente ascendente (típicamente de 4 a 6 puntos de tiempo) y se identificaron manualmente las posiciones de base y pico de los datos de pendiente ascendente. La pendiente normalizada (SlopeN) se calculó dividiendo por la pendiente del depósito de sangre del ventrículo izquierdo, y la ganancia de señal neta (SG) se determinó restando la intensidad de señal inicial de la máxima. El índice de reserva de flujo miocárdico se calculó para cada región miocárdica como la relación entre la pendiente de intensidad de tiempo hiperémica normalizada y la pendiente de intensidad de tiempo de referencia normalizada.

Análisis estadístico: según la experiencia previa en la literatura, aproximadamente un tercio de los sujetos con diabetes Tipo 1 tendrán un índice MP de menos de 1,5 para comparar directamente con la reserva de flujo medida invasiva. Los datos se analizarán utilizando la prueba t no pareada, regresión lineal y logística.

Objetivo 3. Determinar la relación entre la reserva de CBF en las distribuciones vasculares y el grado de calcificación arterial coronaria.

Calcificación de la arteria coronaria. Todos los pacientes que regresan se han sometido previamente a una exploración EBT. Estos datos, como se describió anteriormente, se utilizarán para compararlos con el nuevo MPI, la reserva de flujo sanguíneo miocárdico CMR y con el CFR medido de forma invasiva. El cambio regional se determinará dentro de las distribuciones vasculares coronarias estándar.

Protocolo de subestudio de reserva de flujo: se estudiarán diabéticos de alto riesgo con CAC> 100 (n = 10) y no diabéticos de alto riesgo de muestra aleatoria estratificada (n = 10). La inclusión de sujetos con reserva de perfusión anormal es importante, ya que este valor identificó sujetos con alto riesgo en la primera fase del estudio y, por lo tanto, se utiliza para seleccionar individuos con alto riesgo de eventos cardíacos que clínicamente se someterían a una evaluación invasiva de la anatomía coronaria. Las imágenes de perfusión serán entonces la prueba que estratifique a los sujetos en un riesgo adicional más alto que el CAC > 100. Los pacientes seleccionados identificados como parte del objetivo específico 2 se someterán a un cateterismo cardíaco clínicamente indicado y un estudio CFR de referencia. La angiografía coronaria es el estándar clínicamente aceptado para la evaluación y el diagnóstico de la enfermedad arterial coronaria.

Posteriormente, la reserva de vasodilatador de la arteria coronaria se evaluará mediante la técnica de desafío intravenoso de regadenosón medida como la reserva de flujo coronario y la reserva de flujo fraccional evaluadas mediante un cable guía de flujo Doppler.

Métodos para la reserva de flujo: la angiografía coronaria selectiva se realiza utilizando una técnica estándar con catéteres de diagnóstico 5F en LCA y RCA. Se interrogará la arteria o interés determinado por el área anormal de perfusión miocárdica por SPECT o RM. La arteria de interés se canulará con un catéter guía de 6F o 7F. Se hará avanzar una guía con punta Doppler y presión de 0,014 pulgadas x 300 cm (CombMap XT, Volcano Corp) hacia el lecho distal del vaso de interés. Después de la optimización de la presión y la señal Doppler, se obtendrán mediciones de velocidad y presión en reposo y después de la inducción de hiperemia máxima con un bolo intravenoso de regadenosón. La reserva de flujo coronario (CFR) se medirá en el vaso objetivo de interés después de 1 a 2 minutos después del bolo IV. La CFVR absoluta se calculará como la relación entre la hiperemia y la velocidad de flujo pico promedio basal y la CFVR relativa como la relación entre la CFVR absoluta en el vaso objetivo y la CFVR absoluta en la arteria de referencia. Los valores de FFR y CFR se clasificarán según los valores de corte publicados de 0,75 y 2,0, respectivamente.