Flusso sanguigno Regadenoson nel diabete di tipo 1 (RABIT1D) (RABIT1D)

La coorte CACTI è stata seguita per la progressione della calcificazione dell'arteria coronaria (CAC) per lo sviluppo di CVD clinica e i partecipanti sono stati caratterizzati durante l'esame di riferimento (4/00-3/02) e due riesami di follow-up a 3 e 6 anni dopo. Proponiamo di valutare un sottogruppo di questa popolazione per determinare la riserva vasodilatatoria in relazione all'aterosclerosi coronarica precoce nel T1D. Nello studio CACTI si è cercato di determinare la relazione tra i fattori di rischio per CAD e la calcificazione delle arterie coronariche nei soggetti T1D rispetto a una coorte di controllo abbinata per età e sesso. Lo studio ha identificato il CAC come un marker ad alto rischio di CAD ed è stato più esteso nei pazienti diabetici.

I pazienti con T1D hanno più CAC rispetto ai controlli non diabetici, ma sembrano anche avere una funzione vasoreattiva coronarica più compromessa. Nei soggetti diabetici sono state riportate risposte compromesse al test dell'acetilcolina e vasodilatazione dell'adenosina. La relazione tra disfunzione microvascolare coronarica e cardiomiopatia diabetica è supportata dall'osservazione di anomalie microvascolari simili. La disfunzione endoteliale non solo precede e predice la malattia macrovascolare clinica, ma è anche un marker prognostico indipendente di esiti cardiovascolari avversi a lungo termine. È stato anche notato un CAC significativamente maggiore nel T1D rispetto ai soggetti non DM. C'è anche un tasso di aumento maggiore osservato nella coorte CACTI.

Riserva di flusso miocardico mediante risonanza magnetica: la distribuzione della perfusione miocardica e la riserva di flusso sanguigno miocardico possono essere valutate simultaneamente utilizzando un approccio di iniezione di contrasto Gd di primo passaggio con risonanza magnetica. L'imaging RM rapido (MRI) durante l'iniezione di primo passaggio di composti Gd viene utilizzato per valutare la perfusione miocardica con una risoluzione spaziale di 2-3 mm e per rilevare eventuali alterazioni regionali del flusso sanguigno miocardico (MBF) che possono portare all'ischemia. La riserva di perfusione miocardica (MPR) è un concetto utile per quantificare la risposta vasodilatatoria. La riserva di perfusione può essere stimata dal rapporto tra MBF durante la vasodilatazione e al basale, simile a quello descritto dalle microsfere marcate. La valutazione del flusso sanguigno miocardico e della riserva di flusso mediante RM cardiaca è una tecnica robusta. Esiste una relazione tra CAC e riserva di flusso iperemico, sebbene possa essere più o meno forte a seconda della metodologia impiegata. Tuttavia, il CAC è ancora un marker del processo aterosclerotico e questo processo sembra essere più aggressivo nel T1D. L'indagine sulla riserva di MBF come marcatore di vasculopatia precoce o più aggressiva è importante, specialmente in una malattia con significativa morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari.

Regadenoson Vasodilatazione: Regadenoson è un agonista selettivo del recettore dell'adenosina A2A rilasciato dalla FDA come vasodilatatore farmacologico nell'imaging della perfusione miocardica da stress nucleare (MPI). Ha una maggiore affinità per i recettori A2A rispetto all'adenosina ed è un vasodilatatore coronarico più potente. L'infusione di adenosina è il gold standard per la valutazione sia invasiva che non invasiva della riserva di flusso sanguigno miocardico, tuttavia regadenoson con vasodilatazione arteriosa coronarica potenzialmente maggiore e una semplice iniezione in bolo è un agente ideale con cui studiare le differenze di CFR tra diversi stati patologici. Sono stati pubblicati dati limitati sull'utilità di regadenoson nella valutazione invasiva della CFR e non sono stati pubblicati dati sull'utilità di questo agente nella valutazione della risposta del flusso sanguigno miocardico iperemico rispetto alla risonanza magnetica cardiaca.

Disegno e metodi della ricerca Studio sul diabete POPOLAZIONE CACTI: proponiamo di reclutare soggetti dalla coorte CACTI in questo sottostudio concentrandoci sugli individui che completano il follow-up di 6 anni.

Studi di imaging Non-DM CAC>100 T1D CAC<100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Il soggetto verrà reclutato per completare tutte e tre le parti del protocollo di imaging della perfusione miocardica (MPI) ; valutazione RM cardiaca della riserva di flusso sanguigno miocardico (MBF); e solo i soggetti con sintomi significativi o indicazioni cliniche che procedono alla valutazione invasiva del "Laboratorio di cateterizzazione" della riserva di CBF (CBF invasivo) Obiettivo 1. Determinare la relazione tra indice di perfusione miocardica, CBF regionale e riserva di perfusione coronarica misurata in modo invasivo Il primo approccio sarà quello di valutare le differenze nella perfusione miocardica tra soggetti T1D e non-DM che impiegano stress vasodilatatore con regadenoson. L'indice di perfusione miocardica come descritto in precedenza sarà calcolato per ogni individuo. L'indice di perfusione relativo sarà confrontato direttamente con la riserva di CBF ottenuta in modo invasivo in ciascun territorio vascolare valutato.

Protocolli di perfusione miocardica da stress. I soggetti saranno sottoposti a regadenoson stress MPI con 400 mcg somministrati come bolo di 10 secondi seguiti dall'iniezione di 30 mCi di Tc-99m-sestamibi. L'imaging di perfusione SPECT gated viene quindi eseguito entro 30 minuti. Uno studio sul riposo viene eseguito in un giorno separato con una dose simile di sestamibi somministrata.

Protocollo di acquisizione. Tutti gli studi SPECT vengono eseguiti con collimatori a fori paralleli e protocollo di acquisizione gated (finestra RR 10%) acquisiti in 16 bin temporali. L'elaborazione dei dati dei set di dati recintati viene valutata per i conteggi medi, corretti per dose, decadimento e tempo di imaging, sono misurati in ciascun segmento utilizzando 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). L'MPI è definito come il conteggio dello stress corretto diviso per il conteggio del riposo corretto.

Analisi statistica: sulla base della nostra precedente esperienza, circa un terzo dei soggetti T1D avrà un indice MP inferiore a 1,5 per un confronto diretto con la riserva di flusso invasiva misurata. Questo può essere trattato come una variabile binaria o come una variabile continua combinando tutti i soggetti T1D rispetto ai soggetti di controllo non DM. I dati saranno analizzati utilizzando un paired t-test, regressione lineare e logistica. Le variabili continue sono espresse come media ± deviazione standard (SD) e vengono confrontate tra i gruppi mediante l'uso di test t non appaiati. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando test a due code con p <0,05 considerato statisticamente significativo.

Obiettivo 2. Misurare il flusso sanguigno coronarico utilizzando la CMR da stress di Regadenoson per determinare la riserva di MBF nei soggetti con DM di tipo 1 rispetto ai controlli non diabetici. Utilizzando il metodo di un modello a due compartimenti con analisi della funzione K trans, determineremo la riserva di flusso sanguigno miocardico mediante MR cardiaco. Questo approccio utilizzerà il bolo di regadenoson come vasodilatatore per la risposta iperemica del letto arterioso coronarico. Valuteremo la relazione tra la riserva o la mancanza di riserva di MBF e lo stato di malattia, ad esempio T1D, nei soggetti non DM. Inoltre confronteremo a livello regionale la riserva di MBF con l'indice di MP ottenuto dalle tecniche di radionuclidi per territori vascolari coronarici. Allo stesso modo i valori CAC ottenuti nello studio di follow-up CACTI a 6 anni saranno confrontati direttamente con la misurazione del flusso sanguigno all'interno delle distribuzioni vascolari coronariche.

Protocollo CMR: verrà eseguita un'iniezione endovenosa nella vena antecubitale e collegata a un iniettore di potenza nello scanner RM per l'imaging funzionale e di perfusione (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Tutte le immagini vengono acquisite con una bobina di superficie phased array a 4 canali. L'imaging del flusso sanguigno viene eseguito in tre fette simultanee ad asse corto (basale, medio e apicale) acquisite durante un'iniziale iniezione in bolo di gadolinio (0,04 mmol/kg a una velocità di 5 ml/sec) seguita da un lavaggio con soluzione salina da 10 ml somministrato utilizzando l'iniettore di potenza. ProHance viene utilizzato per la sua minore viscosità come agente di contrasto. Le sezioni dell'asse corto vengono acquisite utilizzando una sequenza di imaging SSFP con TR/TE/flip 185 ms/1,2 ms/50 gradi acquisiti dinamicamente e inseriti in una matrice 330x380). Le immagini vengono acquisite utilizzando un campo visivo compreso tra 280 e 400 mm. Una prima scansione di perfusione verrà eseguita a riposo, seguita da una seconda scansione durante la massima vasodilatazione circa 15 minuti dopo. L'iperemia verrà avviata con la somministrazione di 400 mcg di iniezione in bolo di regadenoson e l'acquisizione inizierà 1 minuto dopo la somministrazione di regadenoson. I soggetti saranno monitorati utilizzando il monitoraggio della pressione arteriosa compatibile con la risonanza magnetica e il monitoraggio dell'ECG a derivazione singola.

Analisi dei dati L'analisi quantitativa dei dati di flusso sanguigno RM sarà eseguita su una workstation Leonardo utilizzando il software di analisi della perfusione Argus. Le immagini sono state registrate manualmente regolando la registrazione orizzontale e verticale di ciascun fotogramma. Saranno analizzati il ​​pool di sangue ventricolare sinistro e destro e sei regioni del miocardio per estrarre la pendenza lineare durante l'aumento del segnale iniziale così come l'intensità iniziale e di picco del segnale. Per estrarre i segnali di pendenza, base e picco, una linea è stata adattata manualmente al segnale di salita (tipicamente 4-6 punti temporali) e le posizioni di base e di picco dei dati di salita sono state identificate manualmente. La pendenza normalizzata (SlopeN) è stata calcolata mediante divisione per la pendenza del pool di sangue ventricolare sinistro e il guadagno netto del segnale (SG) determinato sottraendo l'iniziale dall'intensità del segnale di picco. L'indice di riserva di flusso miocardico è stato calcolato per ciascuna regione del miocardio come rapporto tra la pendenza dell'intensità del tempo iperemica normalizzata e la pendenza dell'intensità del tempo della linea di base normalizzata.

Analisi statistica: Sulla base dell'esperienza precedente in letteratura, circa un terzo dei soggetti T1D avrà un indice MP inferiore a 1,5 per un confronto diretto con la riserva di flusso invasiva misurata. I dati saranno analizzati utilizzando un paired t-test, regressione lineare e logistica.

Obiettivo 3. Determinare la relazione tra la riserva di CBF nelle distribuzioni vascolari e il grado di calcificazione delle arterie coronariche.

Calcificazione dell'arteria coronarica. Tutti i pazienti di ritorno sono stati precedentemente sottoposti a scansione EBT. Questi dati come descritto sopra verranno utilizzati per il confronto con il nuovo MPI, la riserva di flusso sanguigno miocardico CMR e con il CFR misurato in modo invasivo. Il cambiamento regionale sarà determinato all'interno delle distribuzioni vascolari coronariche standard.

Protocollo del sottostudio Flow Reserve: saranno studiati diabetici ad alto rischio con CAC> 100 (n=10) e campioni casuali stratificati non diabetici ad alto rischio (n=10). L'inclusione di soggetti con una riserva di perfusione anormale è importante, perché questo valore identifica soggetti ad alto rischio nella prima fase dello studio e quindi viene utilizzato per selezionare soggetti ad alto rischio di eventi cardiaci che clinicamente sarebbero sottoposti a valutazione invasiva dell'anatomia coronarica. L'imaging di perfusione sarà quindi il test che stratifica i soggetti in un rischio aggiuntivo più elevato rispetto al CAC> 100. Pazienti selezionati identificati come parte dell'obiettivo specifico 2 saranno sottoposti a cateterismo cardiaco clinicamente indicato e studio CFR di base. L'angiografia coronarica è lo standard clinicamente accettato per la valutazione e la diagnosi della malattia coronarica.

Successivamente, la riserva di vasodilatatore dell'arteria coronarica sarà valutata utilizzando la tecnica di sfida endovenosa regadenoson misurata come riserva di flusso coronarico e riserva di flusso di frazione valutata da un filo guida di flusso Doppler.

Metodi per la riserva di flusso: l'angiografia coronarica selettiva viene eseguita utilizzando una tecnica standard con cateteri diagnostici 5F nell'LCA e nell'RCA. Verrà interrogata l'arteria o l'interesse determinato dall'area anormale della perfusione miocardica mediante SPECT o RM. L'arteria di interesse verrà cannulata con un catetere guida 6F o 7F. Una pressione di 0,014 pollici x 300 cm e un filo guida con punta Doppler (CombMap XT, Volcano Corp) verranno fatti avanzare nel letto distale del vaso di interesse. Dopo l'ottimizzazione della pressione e del segnale Doppler, le misurazioni della velocità e della pressione saranno ottenute a riposo e dopo l'induzione dell'iperemia massimale con un bolo endovenoso di regadenoson. La riserva di flusso coronarico (CFR) sarà misurata nel vaso bersaglio di interesse dopo 1-2 minuti dopo il bolo IV. La CFVR assoluta sarà calcolata come il rapporto tra la velocità di flusso di picco media iperemica e basale e la CFVR relativa come il rapporto tra la CFVR assoluta nel vaso bersaglio e la CFVR assoluta nell'arteria di riferimento. I valori FFR e CFR saranno classificati in base ai valori di cut-off pubblicati rispettivamente di 0,75 e 2,0.