Regadenoson-blodstrøm ved type 1-diabetes (RABIT1D) (RABIT1D)

CACTI-kohorten følges for progression af koronararterieforkalkning (CAC) til udvikling af klinisk CVD, og ​​deltagerne er blevet karakteriseret under baseline-undersøgelsen (4/00-3/02) og to opfølgende genundersøgelser 3 og 6 år senere. Vi foreslår at vurdere en undergruppe af denne population for at bestemme vasodilatatorisk reserve, da den vedrører tidlig koronar aterosklerose i T1D. I CACTI-undersøgelsen søgte man at bestemme forholdet mellem risikofaktorer for CAD og koronar arteriel forkalkning hos T1D-personer sammenlignet med en alders- og kønstilpasset kontrolkohorte. Forsøget identificerede CAC som en højrisikomarkør for CAD og var mere omfattende hos diabetespatienter.

T1D-patienter har mere CAC end ikke-diabetiske kontroller, men de ser også ud til at have mere nedsat koronar vasoreaktiv funktion. Nedsat respons på acetylcholintest og adenosin vasodilatation er rapporteret hos diabetikere. Forholdet mellem koronar mikrovaskulær dysfunktion og diabetisk kardiomyopati understøttes af observation af lignende mikrovaskulære abnormiteter. Endothelial dysfunktion går ikke kun forud for og forudsiger klinisk makrovaskulær sygdom, men er også en uafhængig prognostisk markør for uønskede langsigtede kardiovaskulære resultater. Signifikant større CAC i T1D blev også noteret end i ikke-DM forsøgspersoner. Der er også en større stigningstakt i CACTI-kohorten.

Myokardieflowreserve ved MR: Myokardieperfusionsfordeling og myokardieblodstrømsreserve kan vurderes samtidigt ved hjælp af en MRI first-pass Gd kontrastinjektionstilgang. Hurtig MR-billeddannelse (MRI) under den første passage-injektion af Gd-forbindelser bruges til at vurdere myokardieperfusion med en rumlig opløsning på 2-3 mm og til at påvise eventuelle regionale svækkelser af myokardieblodgennemstrømning (MBF), der kan føre til iskæmi. Myokardieperfusionsreserven (MPR) er et nyttigt koncept til kvantificering af det vasodilatoriske respons. Perfusionsreserven kan estimeres ud fra forholdet mellem MBF'er under vasodilatation og ved baseline, svarende til det beskrevet af mærkede mikrosfærer. Vurdering af myokardieblodgennemstrømning og flowreserve ved hjerte-MR er en robust teknik. Der er en sammenhæng mellem CAC og hyperemisk flowreserve, selvom den kan være mere eller mindre stærk afhængig af den anvendte metode. CAC er dog stadig en markør for den aterosklerotiske proces, og denne proces ser ud til at være mere aggressiv i T1D. Undersøgelsen af ​​MBF-reserve som markør for tidlig eller mere aggressiv vaskulopati er vigtig, især i en sygdom med signifikant morbiditet og dødelighed fra kardiovaskulære hændelser.

Regadenoson Vasodilation: Regadenoson er en selektiv A2A adenosinreceptoragonist FDA frigivet som en farmakologisk vasodilator i nuklear stress myokardieperfusionsbilleddannelse (MPI). Det har en højere affinitet for A2A-receptorer end adenosin og er en mere potent koronar vasodilator. Adenosin-infusion er guldstandarden for både invasiv og ikke-invasiv vurdering af myokardieblodstrømsreserve, men regadenoson med potentielt større koronar arteriel vasodilatation og en simpel bolusinjektion er et ideelt middel til at studere forskelle i CFR mellem forskellige sygdomstilstande. Begrænsede data er offentliggjort om anvendeligheden af ​​regadenoson i invasiv vurdering af CFR, og der er ikke offentliggjort data vedrørende anvendeligheden af ​​dette middel til vurdering af det hyperæmiske myokardieblodstrømsrespons med hensyn til hjerte-MRI.

Forskningsdesign og -metoder POPULATION CACTI-diabetesundersøgelse: Vi foreslår at rekruttere forsøgspersoner fra CACTI-kohorten til denne delundersøgelse ved at fokusere på individer, der gennemfører 6-års opfølgning.

Billeddiagnostiske undersøgelser Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Emnet vil blive rekrutteret til at fuldføre alle tre dele af protokollen myokardieperfusionsbilleddannelse (MPI) ; hjerte-MR-vurdering af myocardial blood flow reserve (MBF); og kun de personer med signifikante symptomer eller kliniske indikationer, der går videre til invasiv "Kateteriseringslaboratorium"-vurdering af CBF-reserve (invasiv CBF) Mål 1. Bestem forholdet mellem myokardieperfusionsindeks, regionalt CBF og invasivt målt koronarperfusionsreserve. Den første tilgang vil være at vurdere forskellene i myokardieperfusion mellem T1D- og ikke-DM-personer, der anvender vasodilatatorisk stress med regadenoson. Myokardieperfusionsindekset som beskrevet tidligere vil blive beregnet for hvert individ. Det relative perfusionsindeks vil blive direkte sammenlignet med den invasivt opnåede CBF-reserve i hvert vurderet vaskulært territorium.

Stress myokardieperfusionsprotokoller. Forsøgspersoner vil gennemgå regadenoson stress MPI med 400 mcg administreret som en 10 sekunders bolus efterfulgt af injektion af 30 mCi Tc-99m-sestamibi. Gated SPECT perfusionsbilleddannelse udføres derefter inden for 30 minutter. En hvileundersøgelse udføres på en separat dag med en lignende sestamibi-dosis administreret.

Overtagelsesprotokol. Alle SPECT-studier udføres med parallelle hulkollimatorer og gated acquisitions-protokol (10 % RR-vindue) indhentet i 16 tidsbeholdere. Databehandling af Gated-datasæt vurderes for middeltal, korrigeret for dosis, henfald og billeddannelsestid, måles i hvert segment ved hjælp af 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI er defineret som de korrigerede stresstal divideret med korrigerede hviletællinger.

Statistisk analyse: Baseret på vores tidligere erfaring vil cirka en tredjedel af T1D-personerne have et MP-indeks på mindre end 1,5 til direkte sammenligning med den invasive målte flowreserve. Dette kan behandles som en binær variabel eller som en kontinuerlig variabel ved at kombinere alle T1D-personer sammenlignet med ikke-DM-kontrolpersoner. Data vil blive analyseret ved hjælp af uparret t-test, lineær og logistisk regression. Kontinuerlige variabler udtrykkes som middel ± standardafvigelse (SD) og sammenlignes på tværs af grupper ved brug af uparrede t-test. Al statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af tosidede tests med p < 0,05, der anses for statistisk signifikant.

Mål 2. Mål koronar blodgennemstrømning ved hjælp af Regadenoson stress CMR for at bestemme MBF-reserven hos type 1 DM-personer sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller. Ved hjælp af metoden til en to-kompartment model med K trans funktionsanalyse vil vi bestemme den myokardieblodstrømsreserve ved hjerte-MR. Denne tilgang vil bruge regadenoson bolus som vasodilator for det hyperæmiske respons af koronararterielejet. Vi vil vurdere forholdet mellem MBF-reserve eller mangel på reserve til sygdomstilstand, dvs. T1D til ikke-DM-personer. Derudover vil vi regionalt sammenligne MBF-reserve med MP-indekset opnået fra radionuklidteknikker af koronare vaskulære territorier. Tilsvarende vil CAC-værdier opnået ved det 6-årige CACTI-opfølgningsstudie blive direkte sammenlignet med blodgennemstrømningsmålinger inden for koronare vaskulære fordelinger.

CMR-protokol: En IV-injektion i den antecubitale vene og forbundet til en kraftinjektor vil blive udført i MR-scanneren til funktionel og perfusionsbilleddannelse (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Alle billeder er erhvervet med en 4-kanals phased array overfladespole. Blodgennemstrømningsbilleddannelse udføres i tre kortaksede samtidige skiver (basal, midt og apikal) erhvervet under en indledende bolusinjektion af gadolinium (0,04 mmol/kg med en hastighed på 5 ml/sek.) efterfulgt af en 10 ml saltvandsskylning administreret ved at bruge strøminjektoren. ProHance bruges på grund af sin lavere viskositet som kontrastmiddel. De kortaksede skiver erhverves ved hjælp af en SSFP billedsekvens med TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 grader dynamisk erhvervet og indsat i en 330x 380 matrix). Billeder optages ved hjælp af et synsfelt fra 280 til 400 mm. En første perfusionsscanning vil blive udført i hvile, efterfulgt af en anden scanning under maksimal vasodilatation ca. 15 minutter senere. Hyperæmi vil blive påbegyndt med administration af 400 mcg bolusinjektion af regadenoson og erhvervelse påbegyndt 1 minut efter regadenoson administration. Forsøgspersoner vil blive overvåget ved hjælp af MRI-kompatibel blodtryksovervågning og enkeltaflednings-EKG-monitorering.

Dataanalyse Kvantitativ analyse af MR-blodstrømsdataene vil blive udført på en Leonardo Workstation ved hjælp af Argus perfusionsanalysesoftware. Billeder blev registreret manuelt ved at justere den vandrette og lodrette registrering af hver ramme. Den venstre og højre ventrikulære blodpool og seks myokardieregioner vil blive analyseret for at udtrække den lineære hældning under den indledende signalstigning samt start- og spidssignalintensiteterne. For at udtrække hældnings-, basis- og peak-signalerne blev en linje manuelt tilpasset til upslope-signalet (typisk 4-6 tidspunkter), og basis- og spidspositionerne af upslope-dataene blev manuelt identificeret. Normaliseret hældning (SlopeN) blev beregnet ved at dividere med den venstre ventrikulære blodpuljehældning, og nettosignalforstærkningen (SG) blev bestemt ved at trække initialen fra spidssignalintensiteten. Myokardieflowreserveindekset blev beregnet for hver myokardieregion som forholdet mellem den normaliserede hyperæmiske tidsintensitetshældning og den normaliserede baseline-tidsintensitetshældning.

Statistisk analyse: Baseret på tidligere erfaring i litteraturen vil cirka en tredjedel af T1D-personerne have et MP-indeks på mindre end 1,5 til direkte sammenligning med den invasive målte flowreserve. Data vil blive analyseret ved hjælp af uparret t-test, lineær og logistisk regression.

Formål 3. Bestem sammenhængen mellem CBF-reserve i vaskulære fordelinger og graden af ​​koronararteriel forkalkning.

Koronararterieforkalkning. Alle tilbagevendende patienter har tidligere gennemgået en EBT-scanning. Disse data som beskrevet ovenfor vil blive brugt til at sammenligne med den nye MPI, CMR myokardieblodstrømsreserve og med den invasivt målte CFR. Regional ændring vil bestemmes inden for standard koronare vaskulære fordelinger.

Flow Reserve-delstudieprotokol: Højrisikodiabetikere med CAC> 100 (n=10) og stratificeret tilfældig stikprøve højrisiko-ikke-diabetikere (n=10) vil blive undersøgt. Inklusionen af ​​forsøgspersoner med en abnorm perfusionsreserve er vigtig, fordi denne værdi identificerede emner med høj risiko i første fase af undersøgelsen og derfor bruges til at udvælge individer med høj risiko for hjertehændelser, som klinisk ville gennemgå en invasiv vurdering af koronar anatomi. Perfusionsbilleddannelse vil så være den test, der stratificerer forsøgspersoner til en yderligere højere risiko end CAC > 100. Udvalgte patienter identificeret som en del af specifikt mål 2 vil gennemgå en klinisk indiceret hjertekateterisering og baseline CFR-undersøgelse. Koronar angiografi er den klinisk accepterede standard for evaluering og diagnose af koronararteriesygdom.

Efterfølgende vil koronar arterie vasodilatorreserve blive vurderet ved hjælp af regadenoson intravenøs udfordringsteknik målt som koronar flowreserve og fraktionsflowreserve vurderet ved hjælp af en Doppler flow guidewire.

Metoder til flowreserve: Selektiv koronar angiografi udføres ved brug af standardteknik med 5F diagnostiske katetre i LCA og RCA. Arterien eller interessen bestemt af det unormale område med myokardieperfusion ved SPECT- eller MR-billeddannelse vil blive afhørt. Arterien af ​​interesse vil blive kanyleret med et 6F eller 7F guidekateter. Et tryk på 0,014 tommer x 300 cm og guidewire med dopplerspids (CombMap XT, Volcano Corp) føres ind i den distale leje af det pågældende kar. Efter optimering af trykket og Doppler-signalet vil hastigheds- og trykmålinger blive opnået i hvile og efter induktion af maksimal hyperæmi med en intravenøs bolus af regadenoson. Koronar flowreserve (CFR) vil blive målt i målbeholderen af ​​interesse 1-2 minutter efter IV-bolus. Absolut CFVR vil blive beregnet som forholdet mellem hyperæmisk og basislinjegennemsnitlig peak-flowhastighed og den relative CFVR som forholdet mellem den absolutte CFVR i målkarret og den absolutte CFVR i referencearterien. FFR- og CFR-værdier vil blive kategoriseret efter offentliggjorte cut-off-værdier på henholdsvis 0,75 og 2,0.