Регаденозон Кровоток при диабете 1 типа (RABIT1D) (RABIT1D)

В когорте CACTI наблюдают на предмет прогрессирования кальцификации коронарных артерий (КАС) для развития клинического ССЗ, и участники были охарактеризованы во время исходного обследования (4/00-3/02) и двух последующих повторных обследований через 3 и 6 лет. позже. Мы предлагаем оценить подмножество этой популяции для определения вазодилататорного резерва, связанного с ранним коронарным атеросклерозом при СД1. В исследовании CACTI стремились определить взаимосвязь между факторами риска ИБС и кальцинозом коронарных артерий у субъектов с СД1 по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола. Исследование определило CAC как маркер высокого риска ИБС и было более обширным у пациентов с диабетом.

Пациенты с СД1 имеют больше CAC, чем контрольная группа без диабета, но у них также, по-видимому, более нарушена коронарная вазореактивная функция. Сообщается о нарушении реакции на тест на ацетилхолин и вазодилатации аденозина у больных сахарным диабетом. Связь между коронарной микрососудистой дисфункцией и диабетической кардиомиопатией подтверждается наблюдением сходных микрососудистых нарушений. Эндотелиальная дисфункция не только предшествует и предсказывает клиническое макрососудистое заболевание, но также является независимым прогностическим маркером неблагоприятных отдаленных сердечно-сосудистых исходов. Также был отмечен значительно более высокий CAC при СД1, чем у лиц без СД. В когорте CACTI отмечен также более высокий уровень роста.

Резерв кровотока в миокарде с помощью МРТ. Распределение перфузии миокарда и резерв кровотока в миокарде можно одновременно оценить с помощью МРТ с введением Gd контраста при первом прохождении. Экспресс-МР-томографию (МРТ) при первом введении соединений Gd используют для оценки перфузии миокарда с пространственным разрешением 2-3 мм и выявления любых регионарных нарушений миокардиального кровотока (МК), которые могут привести к ишемии. Перфузионный резерв миокарда (MPR) является полезной концепцией для количественной оценки вазодилататорного ответа. Перфузионный резерв можно оценить по соотношению MBF во время вазодилатации и на исходном уровне, аналогично тому, что описано для меченых микросфер. Оценка миокардиального кровотока и резерва кровотока с помощью МРТ сердца является надежной методикой. Существует взаимосвязь между CAC и резервом гиперемии, хотя она может быть более или менее сильной в зависимости от используемой методологии. Тем не менее, CAC по-прежнему является маркером атеросклеротического процесса, и этот процесс, по-видимому, более агрессивен при СД1. Изучение резерва МК как маркера ранней или более агрессивной васкулопатии имеет важное значение, особенно при заболевании со значительной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений.

Регаденозон Вазодилатация: Регаденозон является селективным агонистом аденозиновых рецепторов A2A, высвобождаемым FDA в качестве фармакологического сосудорасширяющего средства при визуализации перфузии миокарда при ядерном стрессе (MPI). Он имеет более высокое сродство к рецепторам А2А, чем аденозин, и является более мощным коронарным вазодилататором. Инфузия аденозина является золотым стандартом как для инвазивной, так и для неинвазивной оценки резерва кровотока в миокарде, однако регаденозон с потенциально большей коронарной артериальной вазодилатацией и простой болюсной инъекцией является идеальным средством для изучения различий в CFR между различными болезненными состояниями. Опубликовано ограниченное количество данных о применении регаденозона при инвазивной оценке CFR, и нет опубликованных данных о применении этого препарата при оценке реакции гиперемированного кровотока миокарда по данным МРТ сердца.

Дизайн и методы исследования. Исследование диабета ПОПУЛЯЦИИ CACTI. Мы предлагаем набрать субъектов из когорты CACTI в это дополнительное исследование, сосредоточив внимание на людях, завершивших 6-летнее наблюдение.

Визуализирующие исследования Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5–10 5–10 Субъект будет завербован для выполнения всех трех частей протокола визуализации перфузии миокарда (MPI) ; МР-оценка резерва кровотока миокарда (МКК) сердца; и только те, у кого имеются выраженные симптомы или клинические показания, переходят к инвазивной «лабораторной катетеризации» оценки резерва CBF (инвазивный CBF) оценить различия в перфузии миокарда между субъектами с СД1 и без СД, использующими сосудорасширяющий стресс с регаденозоном. Индекс перфузии миокарда, как описано ранее, будет рассчитываться для каждого человека. Относительный индекс перфузии будет напрямую сравниваться с инвазивно полученным резервом CBF в каждой оцениваемой сосудистой области.

Протоколы перфузии миокарда при стрессе. Субъекты будут подвергаться MPI стресса регаденозона с введением 400 мкг в виде 10-секундного болюса с последующей инъекцией 30 мКи Tc-99m-sestamibi. Затем в течение 30 минут выполняется перфузионная визуализация ОФЭКТ со стробированием. Исследование в покое проводят в отдельный день с аналогичной дозой сестамиби.

Протокол приобретения. Все исследования ОФЭКТ выполняются с использованием коллиматоров с параллельными отверстиями и протоколом регистрации со стробированием (окно 10% RR) в 16 временных интервалах. Обработка данных Наборы данных Gated оцениваются по среднему количеству, с поправкой на дозу, затухание и время визуализации, измеряются в каждом сегменте с использованием 4D-MSPECT (INVIA, Анн-Арбор, Мичиган). MPI определяется как скорректированное количество стресса, деленное на скорректированное количество отдыха.

Статистический анализ: исходя из нашего предыдущего опыта, примерно у трети пациентов с СД1 показатель МП будет меньше 1,5, что позволяет напрямую сравнивать его с инвазивным измеренным резервом кровотока. Это можно рассматривать как бинарную переменную или как непрерывную переменную путем объединения всех субъектов с СД1 по сравнению с контрольными субъектами без СД. Данные будут проанализированы с использованием непарного t-критерия, линейной и логистической регрессии. Непрерывные переменные выражаются как среднее ± стандартное отклонение (SD) и сравниваются между группами с использованием непарных t-тестов. Весь статистический анализ будет проводиться с использованием двусторонних тестов, где p < 0,05 считается статистически значимым.

Цель 2. Измерение коронарного кровотока с помощью МРТ с нагрузкой на Регаденозон для определения резерва МК у пациентов с СД 1 типа по сравнению с контрольной группой без диабета. Методом двухкомпартментной модели с анализом К-трансфункции определим резерв кровотока миокарда по МРТ сердца. Этот подход будет использовать болюс регаденозона в качестве вазодилататора для гиперемической реакции коронарного артериального русла. Мы оценим взаимосвязь резерва или отсутствия резерва MBF с болезненным состоянием, т.е. СД1 с субъектами, не страдающими СД. Кроме того, мы будем регионально сравнивать резерв МК с показателем МП, полученным радионуклидными методами по коронарным сосудистым территориям. Точно так же значения CAC, полученные в 6-летнем последующем исследовании CACTI, будут напрямую сравниваться с измерением кровотока в коронарных артериях.

Протокол CMR: Внутривенная инъекция в антекубитальную вену, подключенная к инжектору питания, будет выполнена на МРТ-сканере для функциональной и перфузионной визуализации (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Все изображения получены с помощью 4-канальной поверхностной катушки с фазированной решеткой. Визуализация кровотока выполняется в трех одновременных срезах по короткой оси (базальный, срединный и апикальный), полученных во время начальной болюсной инъекции гадолиния (0,04 ммоль/кг со скоростью 5 мл/сек), с последующим введением 10 мл физиологического раствора. с помощью силового инжектора. ProHance используется в качестве контрастного вещества из-за его более низкой вязкости. Срезы по короткой оси получены с использованием последовательности изображений SSFP с TR/TE/flip 185 мс/1,2 мс/50 градусов, полученных динамически и вставленных в матрицу 330x380). Изображения получаются с использованием поля зрения в диапазоне от 280 до 400 мм. Первое сканирование перфузии будет выполнено в состоянии покоя, а затем примерно через 15 минут будет проведено второе сканирование во время максимальной вазодилатации. Гиперемия будет инициирована с введением 400 мкг болюсной инъекции регаденозона, а приобретение начнется через 1 минуту после введения регаденозона. Субъекты будут контролироваться с помощью МРТ-совместимого мониторинга артериального давления и мониторинга ЭКГ в одном отведении.

Анализ данных Количественный анализ данных МРТ кровотока будет выполняться на рабочей станции Leonardo с использованием программного обеспечения для анализа перфузии Argus. Изображения регистрировались вручную путем настройки горизонтальной и вертикальной регистрации каждого кадра. Будут проанализированы пул крови левого и правого желудочка и шесть областей миокарда для извлечения линейного наклона во время начального увеличения сигнала, а также начальной и пиковой интенсивности сигнала. Для извлечения сигналов наклона, основания и пика линия была вручную подогнана к восходящему сигналу (обычно 4-6 временных точек), а положение основания и пика данных восходящего наклона были определены вручную. Нормализованный наклон (SlopeN) рассчитывали путем деления на наклон пула крови левого желудочка, а чистое усиление сигнала (SG) определяли путем вычитания начального значения из пиковой интенсивности сигнала. Индекс резерва кровотока в миокарде рассчитывали для каждой области миокарда как отношение нормализованной гиперемической кривой время-напряженность к нормализованной исходной кривой время-напряженность.

Статистический анализ: исходя из предшествующего литературного опыта, примерно у трети пациентов с СД1 показатель МП будет меньше 1,5, что позволяет проводить прямое сравнение с инвазивным измеренным резервом кровотока. Данные будут проанализированы с использованием непарного t-критерия, линейной и логистической регрессии.

Цель 3. Определить взаимосвязь между резервом CBF в сосудистых распределениях и степенью кальцификации коронарных артерий.

Кальцификация коронарных артерий. Все возвращающиеся пациенты ранее прошли ЭЛТ-сканирование. Эти данные, как описано выше, будут использоваться для сравнения с новым MPI, резервом кровотока миокарда CMR и с инвазивно измеренным CFR. Региональные изменения будут определяться в рамках стандартного распределения коронарных сосудов.

Протокол дополнительного исследования резерва потока: Будут изучены диабетики из группы высокого риска с CAC> 100 (n = 10) и стратифицированная случайная выборка не страдающих диабетом из группы высокого риска (n = 10). Включение субъектов с аномальным резервом перфузии важно, потому что это значение идентифицировало субъектов с высоким риском на первой фазе исследования и, следовательно, используется для отбора лиц с высоким риском сердечно-сосудистых событий, которые клинически подлежат инвазивной оценке коронарной анатомии. В этом случае визуализация перфузии будет тестом, который стратифицирует субъектов с дополнительным более высоким риском, чем CAC> 100. Отобранные пациенты, определенные как часть Конкретной цели 2, будут подвергнуты клинически показанной катетеризации сердца и исходному исследованию CFR. Коронарная ангиография является клинически признанным стандартом оценки и диагностики ишемической болезни сердца.

Впоследствии вазодилататорный резерв коронарных артерий будет оцениваться с использованием методики внутривенного введения регаденозона, измеряемой по мере оценки коронарного резерва и фракционного резерва кровотока с помощью проводника допплеровского кровотока.

Методы резерва потока. Селективную коронарографию проводят по стандартной методике с использованием диагностических катетеров 5F в левой и правой артериях. Будет опрошена артерия или интерес, определяемый аномальной областью перфузии миокарда с помощью ОФЭКТ или МРТ. Исследуемая артерия будет канюлирована с помощью направляющего катетера 6F или 7F. Проводник 0,014 x 300 см под давлением и с допплеровским наконечником (CombMap XT, Volcano Corp) будет продвигаться в дистальное русло интересующего сосуда. После оптимизации давления и допплеровского сигнала измерения скорости и давления будут получены в покое и после индукции максимальной гиперемии с помощью внутривенного болюса регаденозона. Резерв коронарного кровотока (CFR) будет измерен в интересующем целевом сосуде через 1-2 минуты после внутривенного болюсного введения. Абсолютная CFVR будет рассчитываться как отношение гиперемической к базовой средней пиковой скорости кровотока, а относительная CFVR — как отношение абсолютной CFVR в целевом сосуде к абсолютной CFVR в эталонной артерии. Значения FFR и CFR будут классифицированы в соответствии с опубликованными пороговыми значениями 0,75 и 2,0 соответственно.