1型糖尿病におけるレガデノソン血流（RABIT1D） (RABIT1D)

CACTIコホートは、臨床的CVDの発症のための冠動脈石灰化（CAC）の進行について追跡されており、参加者はベースライン検査（4/00-3/02）および2回の追跡再検査中に特徴付けられています3年および6年後で。 T1D の早期冠動脈アテローム性動脈硬化症に関連する血管拡張予備力を決定するために、この集団のサブセットを評価することを提案しています。 CACTI スタディでは、1 型糖尿病患者の CAD と冠動脈石灰化の危険因子と、年齢と性別を一致させた対照コホートとの関係を明らかにしようとしました。 この試験では、CAC が CAD の高リスク マーカーであることが特定され、糖尿病患者でより広範でした。

T1D 患者は、非糖尿病のコントロールよりも多くの CAC を持っていますが、冠血管反応機能がより損なわれているようにも見えます。 糖尿病患者では、アセチルコリン検査に対する反応障害とアデノシン血管拡張が報告されています。 冠微小血管機能障害と糖尿病性心筋症との関係は、同様の微小血管異常の観察によって裏付けられています。 内皮機能障害は、臨床的な大血管疾患に先行して予測するだけでなく、有害な長期心血管転帰の独立した予後マーカーでもあります。 T1D では、非 DM 被験者よりも有意に高い CAC も認められました。 また、CACTI コホートではより大きな増加率が認められています。

MRI による心筋フロー リザーブ: 心筋灌流分布と心筋血流リザーブは、MRI 初回通過 Gd 造影剤注入アプローチを使用して同時に評価できます。 Gd 化合物の初回通過注入時の高速 MR イメージング (MRI) を使用して、2 ～ 3 mm の空間分解能で心筋灌流を評価し、虚血につながる可能性のある心筋血流 (MBF) の局所障害を検出します。 心筋灌流予備力 (MPR) は、血管拡張反応を定量化するための有用な概念です。 灌流リザーブは、血管拡張中およびベースラインでの MBF の比率から推定できます。 心臓 MR による心筋血流とフロー リザーブの評価は、堅牢な手法です。 CAC と充血性血流予備能との間には関係がありますが、使用する方法論によっては多少強くなる場合があります。 ただし、CAC は依然としてアテローム性動脈硬化プロセスのマーカーであり、このプロセスは T1D でより積極的であるように思われます。 初期またはより積極的な血管障害のマーカーとしての MBF 予備の調査は、特に心血管イベントによる重大な罹患率と死亡率を伴う疾患において重要です。

レガデノソン血管拡張: レガデノソンは、選択的 A2A アデノシン受容体アゴニストであり、核ストレス心筋灌流イメージング (MPI) における薬理学的血管拡張剤として FDA からリリースされました。 アデノシンよりも A2A 受容体に対する親和性が高く、より強力な冠血管拡張剤です。 アデノシン注入は、心筋血流予備能の侵襲的および非侵襲的評価の両方のゴールド スタンダードですが、潜在的により大きな冠動脈血管拡張と単純なボーラス注射を伴うレガデノソンは、異なる疾患状態間の CFR の違いを研究するための理想的な薬剤です。 CFR の侵襲的評価におけるレガデノソンの有用性に関する限られたデータが公開されており、心臓 MRI に関する充血性心筋血流反応の評価におけるこの薬剤の有用性に関するデータは公開されていません。

研究デザインと方法 集団 CACTI 糖尿病研究: 6 年間の追跡調査を完了した個人に焦点を当てることにより、CACTI コホートからこのサブ研究に被験者を募集することを提案します。

画像研究 非DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 ;心筋血流予備量 (MBF) の心臓 MR 評価。重大な症状または臨床的徴候を有する被験者のみが、侵襲的な「Catheterization Laboratory」評価の CBF リザーブ (侵襲的 CBF) に進みます。レガデノソンによる血管拡張ストレスを用いたT1D被験者と非DM被験者の間の心筋灌流の違いを評価します。 前述の心筋灌流指数は、各個人について計算されます。 相対灌流指数は、評価された各血管領域で侵襲的に得られたCBFリザーブと直接比較されます。

ストレス心筋灌流プロトコル。 被験者は、400 mcg を 10 秒のボーラスとして投与し、続いて 30 mCi の Tc-99m-セスタミビを注射するレガデノソン ストレス MPI を受けます。 次に、ゲートSPECT灌流イメージングを30分以内に実行します。 同様のセスタミビ用量を投与して、別の日に安静研究を行う。

取得プロトコル。 すべての SPECT 研究は、16 の時間ビンに取得されたパラレル ホール コリメータとゲート取得プロトコル (10% RR ウィンドウ) を使用して実行されます。 ゲーテッドデータセットのデータ処理 平均カウントを評価し、線量、減衰、およびイメージング時間を補正し、4D-MSPECT (INVIA、Ann Arbor、Michigan) を利用して各セグメントで測定します。 MPI は、修正されたストレス カウントを修正されたレスト カウントで割った値として定義されます。

統計分析: 私たちの以前の経験に基づくと、T1D 被験者の約 3 分の 1 は、侵襲的に測定されたフロー リザーブと直接比較するために 1.5 未満の MP インデックスを持っています。 これは、非DM対照被験者と比較して、すべてのT1D被験者を組み合わせることにより、バイナリ変数または連続変数として扱われる場合があります。 データは、対応のない t 検定、線形およびロジスティック回帰を使用して分析されます。 連続変数は、平均 ± 標準偏差 (SD) として表され、対応のない t 検定を使用してグループ間で比較されます。 すべての統計分析は、統計的に有意と見なされる p < 0.05 の両側検定を使用して実行されます。

目的 2. Regadenoson ストレス CMR を使用して冠血流を測定し、非糖尿病対照と比較して 1 型 DM 被験者の MBF 予備を決定します。 K トランス関数解析による 2 コンパートメント モデルの方法を使用して、心臓 MR による心筋血流予備能を決定します。 このアプローチでは、冠状動脈床の充血反応に対する血管拡張剤としてレガデノソンボーラスを使用します。 MBFリザーブまたはリザーブの欠如と疾患状態、つまりT1Dと非DM被験者の関係を評価します。 さらに、冠状血管領域による放射性核種技術から得られた MP 指数と MBF 予備力を地域的に比較します。 同様に、6 年間の CACTI 追跡調査で得られた CAC 値は、冠血管分布内の血流測定値と直接比較されます。

CMR プロトコル: 前肘静脈への IV 注射とパワーインジェクターに接続された機能および灌流イメージングのための MR スキャナーで実行されます (Symphony 1.5 T、Siemens Medical)。 すべての画像は、4 チャンネル フェーズド アレイ表面コイルで取得されます。 血流イメージングは​​、ガドリニウムの最初のボーラス注射 (5 ml/秒の速度で 0.04 mmol/kg) とそれに続く 10 ml の生理食塩水フラッシュの投与中に取得された 3 つの短軸同時スライス (基底、中間、および頂端) で実行されます。パワー インジェクタを使用します。 ProHance は粘度が低いため、造影剤として使用されます。 短軸スライスは、TR/TE/flip 185ms/1.2ms/50 の SSFP イメージング シーケンスを使用して取得されます。 度が動的に取得され、330x 380 マトリックスに挿入されます)。 画像は、280 ～ 400 mm の範囲の視野を使用して取得されます。 最初の灌流スキャンは安静時に行い、約 15 分後に最大血管拡張中に 2 回目のスキャンを行います。 充血は、レガデノソンの 400 mcg ボーラス注射の投与で開始され、取得はレガデノソン投与の 1 分後に開始されます。 被験者は、MRI対応の血圧モニタリングとシングルリードECGモニタリングを使用して監視されます。

データ分析 MR 血流データの定量分析は、Argus 灌流分析ソフトウェアを使用して Leonardo Workstation で実行されます。 各フレームの水平方向と垂直方向の登録を調整することにより、画像を手動で登録しました。 左心室と右心室の血液プールと 6 つの心筋領域を分析して、初期信号増加時の直線勾配と開始信号強度とピーク信号強度を抽出します。 勾配、ベース、およびピーク信号を抽出するために、上り勾配信号 (通常は 4 ～ 6 時点) にラインを手動で当てはめ、上り勾配データのベース位置とピーク位置を手動で特定しました。 正規化された傾き (SlopeN) は、左心室の血液プールの傾きで除算することによって計算され、正味の信号ゲイン (SG) は、ピーク信号強度から初期値を差し引くことによって決定されました。 正規化されたベースラインの時間強度勾配に対する正規化された充血時間強度勾配の比として、各心筋領域について心筋血流予備能指数を計算した。

統計分析: 文献での以前の経験に基づいて、T1D 被験者の約 3 分の 1 は、侵襲的測定フロー リザーブと直接比較するために 1.5 未満の MP インデックスを持っています。 データは、対応のない t 検定、線形およびロジスティック回帰を使用して分析されます。

目的 3. 血管分布における CBF リザーブと冠動脈石灰化の程度との関係を決定する。

冠動脈石灰化。 すべての再来患者は、以前に EBT スキャンを受けています。 上記のこれらのデータは、新しい MPI、CMR 心筋血流リザーブ、および侵襲的に測定された CFR と比較するために使用されます。 局所的な変化は、標準的な冠血管分布内で決定されます。

フローリザーブサブスタディプロトコル：CAC> 100のハイリスク糖尿病患者（n=10）および層別ランダムサンプルのハイリスク非糖尿病患者（n=10）が研究されます。 異常な灌流予備力を持つ被験者を含めることは重要です。なぜなら、この値は、研究の第 1 段階でリスクの高い被験者を特定したため、臨床的に冠動脈解剖学の侵襲的評価を受ける心臓イベントのリスクが高い個人を選択するために使用されるからです。 灌流イメージングは​​、被験者をCAC> 100よりもさらに高いリスクに階層化するテストになります. 特定の目的2の一部として特定された選択された患者は、臨床的に示された心臓カテーテル検査およびベースラインCFR研究を受けます。 冠動脈造影は、冠動脈疾患の評価と診断のための臨床的に受け入れられている標準です。

続いて、ドップラーフローガイドワイヤーによって評価される冠動脈血流予備および分画血流予備として測定されるレガデノソン静脈内チャレンジ技術を使用して、冠動脈血管拡張予備が評価される。

フロー リザーブの方法: 選択的冠動脈造影は、LCA および RCA の 5F 診断カテーテルを使用した標準的な手法を使用して実行されます。 SPECTまたはMRイメージングによる心筋灌流の異常な領域によって決定される動脈または関心が調査されます。 関心のある動脈は、6F または 7F ガイド カテーテルでカニューレ挿入されます。 0.014 インチ x 300cm の圧力とドップラー チップ付きガイドワイヤー (CombMap XT、Volcano Corp) を対象の血管の遠位ベッドに進めます。 圧力およびドップラー信号の最適化後、安静時およびリガデノソンの静脈内ボーラスによる最大充血の誘導後に、速度および圧力の測定値が取得されます。 IV ボーラス投与後 1 ～ 2 分後に、目的の標的血管の冠血流予備量 (CFR) を測定します。 絶対ＣＦＶＲは、ベースライン平均ピーク流速に対する充血の比率として計算され、相対ＣＦＶＲは、参照動脈における絶対ＣＦＶＲに対する標的血管における絶対ＣＦＶＲの比率として計算される。 FFR および CFR 値は、公開されているカットオフ値 0.75 および 2.0 に従ってそれぞれ分類されます。