제1형 당뇨병(RABIT1D)의 레가데노손 혈류 (RABIT1D)

CACTI 코호트는 임상 CVD 발생을 위한 관상 동맥 석회화(CAC)의 진행에 대해 추적되고 있으며 참가자는 기준선 검사(4/00-3/02) 및 3년 및 6년 2회의 후속 재검사 동안 특성화되었습니다. 나중에. 우리는 T1D의 초기 관상동맥 죽상동맥경화증과 관련하여 혈관 확장 예비를 결정하기 위해 이 인구의 하위 집합을 평가할 것을 제안합니다. CACTI 연구에서는 연령 및 성별 일치 대조군 코호트와 비교하여 T1D 피험자의 CAD 및 관상 동맥 석회화에 대한 위험 요소 간의 관계를 결정하고자 했습니다. 시험은 CAC를 CAD의 고위험 마커로 식별했으며 당뇨병 환자에서 더 광범위했습니다.

T1D 환자는 비당뇨 대조군보다 더 많은 CAC를 가지고 있지만 관상 동맥 혈관 반응 기능이 더 손상된 것으로 보입니다. 아세틸콜린 검사 및 아데노신 혈관확장에 대한 반응 장애가 당뇨병 환자에서 보고되었습니다. 관상 미세혈관 기능장애와 당뇨병성 심근병증 사이의 관계는 유사한 미세혈관 이상을 관찰함으로써 뒷받침됩니다. 내피 기능 장애는 임상 대혈관 질환을 선행하고 예측할 뿐만 아니라 불리한 장기 심혈관 결과의 독립적인 예후 지표이기도 합니다. T1D에서 유의미하게 더 큰 CAC는 비 DM 피험자보다 주목되었습니다. 또한 CACTI 코호트에서 더 큰 증가율이 기록되었습니다.

MRI에 의한 심근 혈류 예비: 심근 관류 분포와 심근 혈류 예비는 MRI 1차 통과 Gd 조영제 주입 접근법을 사용하여 동시에 평가할 수 있습니다. Gd 화합물의 1차 통과 주입 동안의 고속 MR 영상(MRI)은 2-3mm의 공간 분해능으로 심근 관류를 평가하고 허혈을 유발할 수 있는 심근 혈류(MBF)의 국소 장애를 감지하는 데 사용됩니다. 심근관류예비력(MPR)은 혈관확장제 반응을 정량화하는 데 유용한 개념입니다. 관류 매장량은 레이블이 지정된 마이크로스피어에 의해 설명된 것과 유사하게 혈관 확장 동안 및 기준선에서 MBF의 비율로부터 추정할 수 있습니다. 심장 MR에 의한 심근 혈류 및 유량 예비의 평가는 강력한 기술입니다. CAC와 충혈성 흐름 예비 사이에는 관계가 있지만 사용된 방법론에 따라 다소 강력할 수 있습니다. 그러나 CAC는 여전히 죽상동맥경화 과정의 지표이며 이 과정은 T1D에서 더 공격적인 것으로 보입니다. 초기 또는 보다 공격적인 혈관병증의 지표로서 MBF 보유량의 조사는 특히 심혈관 사건으로 인한 상당한 이환율 및 사망률을 가진 질병에서 중요합니다.

레가데노손 혈관확장: 레가데노손은 핵 스트레스 심근 관류 영상(MPI)에서 약리학적 혈관확장제로 FDA가 출시한 선택적 A2A 아데노신 수용체 작용제입니다. 그것은 아데노신보다 A2A 수용체에 대한 친화력이 더 높으며 더 강력한 관상 혈관 확장제입니다. 아데노신 주입은 심근 혈류 보유량의 침습적 및 비침습적 평가를 위한 황금 표준이지만, 잠재적으로 더 큰 관상 동맥 혈관 확장을 가진 레가데노손과 단순 볼루스 주사는 서로 다른 질병 상태 사이의 CFR 차이를 연구하는 데 이상적인 제제입니다. CFR의 침습적 평가에서 레가데노손의 유용성에 대한 제한된 데이터가 게시되었으며 심장 MRI와 관련하여 충혈성 심근 혈류 반응을 평가하는 데 이 제제의 유용성에 관한 데이터는 게시되지 않았습니다.

연구 설계 및 방법 인구 CACTI 당뇨병 연구: 우리는 6년 후속 조치를 완료한 개인에 초점을 맞추어 CACTI 코호트에서 이 하위 연구로 피험자를 모집할 것을 제안합니다.

이미징 연구 비DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 대상자는 프로토콜 심근 관류 영상(MPI)의 세 부분을 모두 완료하기 위해 모집됩니다. ; 심근 혈류 보유량(MBF)의 심장 MR 평가; 중요한 증상이나 임상 징후가 있는 피험자만 침습적 "카테터 삽입 검사실" 진행 CBF 예비(Invasive CBF) 목표 1. 심근 관류 지수, 국소 CBF 및 침습적으로 측정된 관상 동맥 관류 예비 사이의 관계를 결정합니다. 레가데노손으로 혈관 확장 스트레스를 사용하는 T1D와 비 DM 대상체 사이의 심근 관류의 차이를 평가합니다. 이전에 설명한 심근 관류 지수는 각 개인에 대해 계산됩니다. 상대 관류 지수는 평가된 각 혈관 영역에서 침습적으로 얻은 CBF 보유량과 직접 비교됩니다.

스트레스 심근 관류 프로토콜. 대상체는 Tc-99m-세스타미비 30mCi를 주사한 후 10초 볼루스로 400mcg를 투여하여 레가데노손 스트레스 MPI를 받게 됩니다. Gated SPECT 관류 이미징은 30분 이내에 수행됩니다. 유사한 세스타미비 투여량을 투여한 별도의 날에 휴식 연구를 수행하였다.

획득 프로토콜. 모든 SPECT 연구는 16개의 타임 빈으로 수집된 병렬 홀 콜리메이터 및 게이트 수집 프로토콜(10% RR 창)로 수행됩니다. Gated 데이터 세트의 데이터 처리는 4D-MSPECT(INVIA, Ann Arbor, Michigan)를 사용하여 각 세그먼트에서 측정되는 선량, 붕괴 및 이미징 시간에 대해 보정된 평균 수에 대해 평가됩니다. MPI는 수정된 스트레스 수를 수정된 나머지 수로 나눈 값으로 정의됩니다.

통계 분석: 이전 경험을 기반으로 T1D 피험자의 약 1/3은 침습성 측정 유량 예비와 직접 비교하기 위해 MP 지수가 1.5 미만입니다. 이것은 비-DM 제어 대상과 비교하여 모든 T1D 대상을 결합하여 이진 변수 또는 연속 변수로 처리될 수 있습니다. 데이터는 unpaired t-test, 선형 및 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다. 연속 변수는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현되며 짝이 없는 t-테스트를 ​​사용하여 그룹 간에 비교됩니다. 모든 통계 분석은 통계적으로 유의한 것으로 간주되는 p < 0.05의 양면 테스트를 사용하여 수행됩니다.

목표 2. 레가데노손 스트레스 CMR을 사용하여 관상 동맥 혈류를 측정하여 비당뇨 대조군과 비교하여 1형 DM 피험자의 MBF 보유량을 결정합니다. K 트랜스 기능 분석이 포함된 2구획 모델 방법을 사용하여 심장 MR을 통해 심근 혈류 보유량을 결정합니다. 이 접근법은 관상 동맥 침대의 충혈 반응을 위한 혈관 확장제로서 레가데노손 볼루스를 사용할 것입니다. 우리는 MBF 보유량 또는 보유량 부족과 질병 상태의 관계, 즉 T1D와 DM이 아닌 피험자를 평가할 것입니다. 또한 MBF 매장량을 관상 혈관 영역별 방사성 핵종 기술에서 얻은 MP 지수와 지역적으로 비교할 것입니다. 마찬가지로 6년 CACTI 후속 연구에서 얻은 CAC 값은 관상 혈관 분포 내의 혈류 측정과 직접 비교됩니다.

CMR 프로토콜: 기능 및 관류 이미징(Symphony 1.5 T, Siemens Medical)을 위해 MR 스캐너에서 전주 정맥에 전원 주입기에 연결된 IV 주사가 수행됩니다. 모든 이미지는 4채널 위상 배열 표면 코일로 수집됩니다. 혈류 이미징은 가돌리늄(5ml/초의 속도로 0.04mmol/kg)의 초기 볼루스 주입 동안 획득된 3개의 단축 동시 슬라이스(기저, 중간 및 정점)에서 수행되고 이어서 10ml 식염수 플러시 투여 파워 인젝터를 사용합니다. ProHance는 점도가 낮기 때문에 조영제로 사용됩니다. 단축 슬라이스는 TR/TE/플립 185ms/1.2ms/50의 SSFP 이미징 시퀀스를 사용하여 획득됩니다. 각도를 동적으로 획득하고 330x 380 매트릭스에 삽입함). 이미지는 280~400mm 범위의 시야를 사용하여 획득됩니다. 첫 번째 관류 스캔은 휴식 중에 수행되고 약 15분 후 최대 혈관확장 동안 두 번째 스캔이 수행됩니다. 충혈은 레가데노손의 400 mcg 볼루스 주사 투여로 시작되고 레가데노손 투여 1분 후 획득이 시작됩니다. 피험자는 MRI 호환 혈압 모니터링 및 단일 리드 ECG 모니터링을 사용하여 모니터링됩니다.

데이터 분석 Argus 관류 분석 소프트웨어를 사용하여 Leonardo 워크스테이션에서 MR 혈류 데이터의 정량 분석을 수행합니다. 이미지는 각 프레임의 수평 및 수직 등록을 조정하여 수동으로 등록되었습니다. 좌심실 및 우심실 혈액 풀과 6개의 심근 영역을 분석하여 초기 신호 증가 동안의 선형 기울기와 시작 및 피크 신호 ​​강도를 추출합니다. 슬로프, 베이스 및 피크 신호를 추출하기 위해 업슬로프 신호(일반적으로 4-6 시점)에 라인을 수동으로 맞추고 업슬로프 데이터의 베이스 및 피크 위치를 수동으로 식별했습니다. 정규화 기울기(SlopeN)는 좌심실 혈액 풀 기울기로 나누어 계산하였고, 순 신호 이득(SG)은 피크 신호 ​​강도에서 초기값을 빼서 결정했습니다. 심근 흐름 예비 지수는 정규화된 기준선 시간-강도 기울기에 대한 정규화된 충혈 시간-강도 기울기의 비율로서 각 심근 영역에 대해 계산되었습니다.

통계적 분석: 문헌의 이전 경험을 기반으로 T1D 피험자의 약 1/3은 침습성 측정 유량 보유량과 직접 비교하기 위해 1.5 미만의 MP 지수를 가질 것입니다. 데이터는 unpaired t-test, 선형 및 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다.

목표 3. 관상 동맥 석회화 정도에 대한 혈관 분포의 CBF 예비 사이의 관계를 결정합니다.

관상 동맥 석회화. 모든 복귀 환자는 이전에 EBT 스캔을 받았습니다. 위에 설명된 이러한 데이터는 새로운 MPI, CMR 심근 혈류 보유량 및 침습적으로 측정된 CFR과 비교하는 데 사용됩니다. 지역적 변화는 표준 관상 혈관 분포 내에서 결정됩니다.

유동 예비 하위 연구 프로토콜: CAC> 100(n=10)을 갖는 고위험 당뇨병 환자 및 층화된 무작위 표본 고위험 비당뇨병 환자(n=10)를 연구할 것입니다. 이 값은 연구의 첫 번째 단계에서 위험이 높은 대상을 식별하고 따라서 임상적으로 관상 동맥 해부학의 침습적 평가를 받을 심장 사건의 위험이 높은 개인을 선택하는 데 사용되기 때문에 비정상적인 관류 보존을 가진 대상을 포함하는 것이 중요합니다. 그런 다음 관류 영상은 피험자를 CAC > 100보다 더 높은 위험으로 계층화하는 테스트가 될 것입니다. 특정 목표 2의 일부로 식별된 선택된 환자는 임상적으로 표시된 심장 카테터 삽입 및 기본 CFR 연구를 받게 됩니다. 관상동맥 조영술은 관상동맥 질환의 평가 및 진단을 위해 임상적으로 인정되는 표준입니다.

이어서, 관상 동맥 혈관확장제 예비력은 도플러 흐름 가이드 와이어에 의해 평가되는 관상 동맥 혈류 예비력 및 분획 흐름 예비력으로 측정된 레가데노손 정맥내 도전 기술을 사용하여 평가될 것입니다.

흐름 예비를 위한 방법: 선택적 관상 동맥 조영술은 LCA 및 RCA에서 5F 진단 카테터와 함께 표준 기술을 사용하여 수행됩니다. SPECT 또는 MR 영상에 의해 심근 관류의 비정상 영역에 의해 결정된 동맥 또는 관심이 조사됩니다. 관심 동맥에 6F 또는 7F 가이드 카테터를 삽입합니다. 0.014인치 x 300cm 압력 및 도플러 팁 가이드와이어(CombMap XT, Volcano Corp)가 관심 혈관의 말단 침대로 전진됩니다. 압력 및 도플러 신호의 최적화 후, 속도 및 압력 측정은 레가데노손의 정맥내 볼루스로 최대 충혈 유도 후 및 안정 시에 얻어질 것이다. 관동맥류 보유량(CFR)은 IV 볼루스 후 1-2분 후에 관심 대상 혈관에서 측정됩니다. 절대 CFVR은 충혈 대 기준선 평균 최고 유속의 비율로 계산되고 상대 CFVR은 기준 동맥의 절대 CFVR에 대한 대상 혈관의 절대 CFVR의 비율로 계산됩니다. FFR 및 CFR 값은 각각 0.75 및 2.0의 공표된 컷오프 값에 따라 분류됩니다.