Regadenoson-bloedstroom bij diabetes type 1 (RABIT1D) (RABIT1D)

Het CACTI-cohort wordt gevolgd voor progressie van verkalking van de kransslagader (CAC) voor de ontwikkeling van klinische CVD en deelnemers zijn gekarakteriseerd tijdens het basisonderzoek (4/00-3/02) en twee follow-up heronderzoeken 3 en 6 jaar later. We stellen voor om een ​​subgroep van deze populatie te beoordelen om de vaatverwijdende reserve te bepalen in verband met vroege coronaire atherosclerose bij T1D. In de CACTI-studie werd getracht de relatie te bepalen tussen risicofactoren voor CAD en coronaire arteriële verkalking bij T1D-proefpersonen in vergelijking met een qua leeftijd en geslacht gematcht controlecohort. De proef identificeerde CAC als een marker met een hoog risico van CAD en was uitgebreider bij diabetespatiënten.

T1D-patiënten hebben meer CAC dan niet-diabetische controles, maar ze lijken ook een meer verminderde coronaire vasoreactieve functie te hebben. Verminderde respons op acetylcholinetesten en adenosine vasodilatatie zijn gemeld bij diabetici. De relatie tussen coronaire microvasculaire disfunctie en diabetische cardiomyopathie wordt ondersteund door observatie van vergelijkbare microvasculaire afwijkingen. Endotheliale disfunctie gaat niet alleen vooraf aan en voorspelt klinische macrovasculaire ziekte, maar is ook een onafhankelijke prognostische marker van ongunstige cardiovasculaire uitkomsten op de lange termijn. Er werd ook een significant grotere CAC waargenomen bij T1D dan bij niet-DM-proefpersonen. Er is ook een grotere stijging in het CACTI-cohort.

Myocardiale stroomreserve door MRI: Myocardiale perfusiedistributie en myocardiale bloedstroomreserve kunnen gelijktijdig worden beoordeeld met behulp van een MRI first-pass Gd-contrastinjectiebenadering. Snelle MR-beeldvorming (MRI) tijdens de first-pass-injectie van Gd-verbindingen wordt gebruikt om myocardiale perfusie te beoordelen met een ruimtelijke resolutie van 2-3 mm, en om eventuele regionale stoornissen van de myocardiale bloedstroom (MBF) te detecteren die kunnen leiden tot ischemie. De myocardiale perfusiereserve (MPR) is een bruikbaar concept voor het kwantificeren van de vaatverwijdende respons. De perfusiereserve kan worden geschat op basis van de verhouding van MBF's tijdens vasodilatatie en bij baseline, vergelijkbaar met die beschreven door gelabelde microsferen. Beoordeling van de myocardiale bloedstroom en stroomreserve door cardiale MR is een robuuste techniek. Er is een relatie tussen CAC en hyperemische stroomreserve, hoewel deze meer of minder sterk kan zijn, afhankelijk van de gebruikte methodologie. CAC is echter nog steeds een marker van het atherosclerotische proces en dit proces lijkt agressiever te zijn bij T1D. Het onderzoek van MBF-reserve als een marker van vroege of meer agressieve vasculopathie is belangrijk, vooral bij een ziekte met significante morbiditeit en mortaliteit door cardiovasculaire gebeurtenissen.

Regadenoson Vasodilatatie: Regadenoson is een selectieve A2A-adenosinereceptoragonist die door de FDA is vrijgegeven als een farmacologische vasodilatator bij myocardiale perfusiebeeldvorming (MPI) bij nucleaire stress. Het heeft een hogere affiniteit voor A2A-receptoren dan adenosine en is een krachtigere coronaire vasodilatator. Adenosine-infusie is de gouden standaard voor zowel invasieve als niet-invasieve beoordeling van de myocardiale bloedstroomreserve, maar regadenoson met mogelijk grotere coronaire arteriële vasodilatatie en een eenvoudige bolusinjectie is een ideaal middel om verschillen in CFR tussen verschillende ziektetoestanden te bestuderen. Er zijn beperkte gegevens gepubliceerd over het nut van regadenoson bij invasieve beoordeling van CFR en er zijn geen gegevens gepubliceerd over het nut van dit middel bij het beoordelen van de hyperemische myocardiale bloedstroomrespons met betrekking tot cardiale MRI.

Onderzoeksopzet en methoden POPULATIE CACTI Diabetes Studie: We stellen voor om proefpersonen uit het CACTI-cohort te rekruteren voor deze substudie door ons te concentreren op personen die de follow-up van 6 jaar hebben voltooid.

Beeldvormende onderzoeken Niet-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Proefpersoon zal worden aangeworven om alle drie de delen van het protocol myocardiale perfusiebeeldvorming (MPI) te voltooien ; cardiale MR-beoordeling van myocardiale bloedstroomreserve (MBF); en alleen proefpersonen met significante symptomen of klinische indicaties die overgaan tot invasieve "katheterisatielaboratorium"-beoordeling van CBF-reserve (invasieve CBF) Doel 1. Vaststellen van de relatie tussen myocardperfusie-index, regionale CBF en invasief gemeten coronaire perfusiereserve De eerste benadering zal zijn om beoordeel de verschillen in myocardiale perfusie tussen T1D- en niet-DM-proefpersonen die vaatverwijdende stress toepassen met regadenoson. De myocardiale perfusie-index, zoals eerder beschreven, wordt voor elk individu berekend. De relatieve perfusie-index zal direct worden vergeleken met de invasief verkregen CBF-reserve in elk beoordeeld vasculair territorium.

Stress Myocardiale Perfusie Protocollen. Proefpersonen ondergaan regadenoson-stress-MPI met 400 mcg toegediend als een bolus van 10 seconden, gevolgd door injectie van 30 mCi Tc-99m-sestamibi. Gated SPECT-perfusiebeeldvorming wordt vervolgens binnen 30 minuten uitgevoerd. Op een aparte dag wordt een rustonderzoek uitgevoerd waarbij een vergelijkbare dosis sestamibi wordt toegediend.

Verwervingsprotocol. Alle SPECT-onderzoeken worden uitgevoerd met collimatoren met parallelle gaten en een gated acquisitieprotocol (10% RR-venster) verkregen in 16 tijdbakken. Gegevensverwerking van Gated datasets worden beoordeeld op gemiddelde tellingen, gecorrigeerd voor dosis, verval en tijd van beeldvorming, worden gemeten in elk segment met behulp van 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI wordt gedefinieerd als de gecorrigeerde stresstellingen gedeeld door de gecorrigeerde rusttellingen.

Statistische analyse: op basis van onze eerdere ervaring heeft ongeveer een derde van de T1D-proefpersonen een MP-index van minder dan 1,5 om direct te vergelijken met de invasieve gemeten stroomreserve. Dit kan worden behandeld als een binaire variabele of als een continue variabele door alle T1D-proefpersonen te combineren in vergelijking met de niet-DM-controleproefpersonen. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van ongepaarde t-test, lineaire en logistische regressie. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en worden tussen groepen vergeleken met behulp van ongepaarde t-testen. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van tweezijdige tests waarbij p < 0,05 als statistisch significant wordt beschouwd.

Doel 2. Meet de coronaire bloedstroom met behulp van Regadenoson-stress-CMR om de MBF-reserve te bepalen bij type 1 DM-proefpersonen in vergelijking met niet-diabetische controles. Met behulp van de methode van een tweecompartimentenmodel met K-transfunctieanalyse, zullen we de myocardiale bloedstroomreserve bepalen met cardiale MR. Deze benadering zal regadenoson-bolus gebruiken als de vasodilatator voor de hyperemische respons van het coronaire arteriële bed. We zullen de relatie beoordelen tussen MBF-reserve of gebrek aan reserve en ziektetoestand, d.w.z. T1D, en niet-DM-proefpersonen. Daarnaast zullen we de MBF-reserve regionaal vergelijken met de MP-index verkregen uit radionuclidetechnieken door coronaire vasculaire gebieden. Evenzo zullen CAC-waarden verkregen bij de 6-jarige CACTI-vervolgstudie direct worden vergeleken met bloedstroommetingen binnen coronaire vasculaire distributies.

CMR-protocol: Een IV-injectie in de antecubitale ader en aangesloten op een power-injector zal worden uitgevoerd in de MR-scanner voor functionele en perfusiebeeldvorming (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Alle beelden worden verkregen met een 4-kanaals Phased Array Surface Coil. Beeldvorming van de bloedstroom wordt uitgevoerd in drie gelijktijdige plakjes over de korte as (basaal, midden en apicaal) verkregen tijdens een initiële bolusinjectie van gadolinium (0,04 mmol/kg met een snelheid van 5 ml/sec) gevolgd door een 10 ml zoutoplossing. met behulp van de stroominjector. ProHance wordt gebruikt vanwege zijn lagere viscositeit als contrastmiddel. De korte-as-slices worden verkregen met behulp van een SSFP-beeldvormingsreeks met TR/TE/flip 185 ms/1,2 ms/50 graden dynamisch verkregen en ingevoegd in een 330x 380 matrix). Beelden worden verkregen met behulp van een gezichtsveld variërend van 280 tot 400 mm. Een eerste perfusiescan wordt uitgevoerd in rust, gevolgd door een tweede scan tijdens maximale vasodilatatie ongeveer 15 minuten later. Hyperemie zal worden geïnitieerd met toediening van een bolusinjectie van 400 mcg regadenoson en de acquisitie start 1 minuut na toediening van regadenoson. Onderwerpen zullen worden gecontroleerd met behulp van MRI-compatibele bloeddrukmonitoring en ECG-monitoring met één afleiding.

Gegevensanalyse Kwantitatieve analyse van de MR-bloedstroomgegevens zal worden uitgevoerd op een Leonardo-werkstation met behulp van Argus-software voor perfusieanalyse. Afbeeldingen werden handmatig geregistreerd door de horizontale en verticale registratie van elk frame aan te passen. De linker en rechter ventriculaire bloedpool en zes myocardiale regio's zullen worden geanalyseerd om de lineaire helling tijdens de initiële signaaltoename te extraheren, evenals de start- en pieksignaalintensiteiten. Om de hellings-, basis- en pieksignalen te extraheren, werd handmatig een lijn op het upslope-signaal aangebracht (meestal 4-6 tijdspunten) en werden de basis- en piekposities van de upslope-gegevens handmatig geïdentificeerd. Genormaliseerde helling (SlopeN) werd berekend door deling door de helling van de linkerventrikelbloedpoel, en de netto signaalversterking (SG) werd bepaald door de initiaal af te trekken van de pieksignaalintensiteit. De myocardiale stroomreserve-index werd berekend voor elk myocardgebied als de verhouding van de genormaliseerde hyperemische tijd-intensiteitshelling tot de genormaliseerde baseline tijd-intensiteitshelling.

Statistische analyse: Gebaseerd op eerdere ervaring in de literatuur zal ongeveer een derde van de T1D-proefpersonen een MP-index van minder dan 1,5 hebben om direct te kunnen vergelijken met de invasieve gemeten stroomreserve. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van ongepaarde t-test, lineaire en logistische regressie.

Doel 3. Bepaal de relatie tussen CBF-reserve in vasculaire distributies en de mate van coronaire arteriële verkalking.

Verkalking van de kransslagader. Alle terugkerende patiënten hebben eerder een EBT-scan ondergaan. Deze gegevens, zoals hierboven beschreven, zullen worden gebruikt om te vergelijken met de nieuwe MPI, CMR myocardiale bloedstroomreserve en met de invasief gemeten CFR. Regionale verandering wordt bepaald binnen standaard coronaire vasculaire distributies.

Flow Reserve Substudy Protocol: Hoogrisico diabetici met CAC> 100 (n=10) en gestratificeerde willekeurige steekproef hoogrisico niet-diabetici (n=10) zullen worden bestudeerd. De opname van proefpersonen met een abnormale perfusiereserve is belangrijk, omdat deze waarde proefpersonen met een hoog risico in de eerste fase van het onderzoek identificeerde en daarom wordt gebruikt om personen met een hoog risico op cardiale gebeurtenissen te selecteren die klinisch een invasieve beoordeling van coronaire anatomie zouden ondergaan. Perfusiebeeldvorming is dan de test die proefpersonen stratificeert in een extra hoger risico dan de CAC > 100. Geselecteerde patiënten geïdentificeerd als onderdeel van Specific Aim 2 ondergaan een klinisch geïndiceerde hartkatheterisatie en baseline CFR-onderzoek. Coronaire angiografie is de klinisch aanvaarde standaard voor evaluatie en diagnose van coronaire hartziekte.

Vervolgens zal de vaatverwijdende reserve van de kransslagader worden beoordeeld met behulp van de regadenoson intraveneuze provocatietechniek, gemeten als de coronaire stroomreserve en fractiestroomreserve beoordeeld door een Doppler-stroomgeleidingsdraad.

Methoden voor stroomreserve: Selectieve coronaire angiografie wordt uitgevoerd met behulp van standaardtechniek met 5F diagnostische katheters in de LCA en RCA. De slagader of interesse bepaald door het abnormale gebied van myocardiale perfusie door SPECT- of MR-beeldvorming zal worden ondervraagd. De betreffende slagader wordt gecanuleerd met een 6F- of 7F-geleidekatheter. Een voerdraad met een druk van 0,014 x 300 cm en een Doppler-tip (CombMap XT, Volcano Corp) zal worden voortbewogen in het distale bed van het betreffende bloedvat. Na optimalisatie van het druk- en Doppler-signaal zullen snelheids- en drukmetingen worden verkregen in rust en na inductie van maximale hyperemie met een intraveneuze bolus regadenoson. Coronaire stroomreserve (CFR) wordt 1-2 minuten na de IV-bolus gemeten in het doelvat van belang. De absolute CFVR wordt berekend als de verhouding van de hyperemische gemiddelde piekstroomsnelheid ten opzichte van de basislijn en de relatieve CFVR als de verhouding van de absolute CFVR in het doelvat tot de absolute CFVR in de referentieslagader. FFR- en CFR-waarden worden gecategoriseerd volgens gepubliceerde afkapwaarden van respectievelijk 0,75 en 2,0.