Regadenoson-blodstrøm ved type 1-diabetes (RABIT1D) (RABIT1D)

CACTI-kohorten følges for progresjon av koronararterieforkalkning (CAC) for utvikling av klinisk CVD og deltakerne har blitt karakterisert under baseline-undersøkelsen (4/00-3/02) og to oppfølgende re-undersøkelser 3 og 6 år seinere. Vi foreslår å vurdere en undergruppe av denne populasjonen for å bestemme vasodilatatorisk reserve ettersom den er relatert til tidlig koronar aterosklerose i T1D. I CACTI-studien forsøkte man å bestemme forholdet mellom risikofaktorer for CAD og koronar arteriell forkalkning hos T1D-personer sammenlignet med en alders- og kjønnstilpasset kontrollkohort. Studien identifiserte CAC som en høyrisikomarkør for CAD og var mer omfattende hos diabetespasienter.

T1D-pasienter har mer CAC enn ikke-diabetiske kontroller, men de ser også ut til å ha mer svekket koronar vasoreaktiv funksjon. Nedsatt respons på acetylkolintesting og adenosinvasodilatasjon er rapportert hos diabetikere. Forholdet mellom koronar mikrovaskulær dysfunksjon og diabetisk kardiomyopati støttes av observasjon av lignende mikrovaskulære abnormiteter. Endotelial dysfunksjon går ikke bare foran og forutsier klinisk makrovaskulær sykdom, men er også en uavhengig prognostisk markør for uønskede langsiktige kardiovaskulære utfall. Signifikant større CAC i T1D ble også notert enn i ikke-DM-fag. Det er også en større økning i CACTI-kohorten.

Myokardstrømningsreserve ved MR: Myokardperfusjonsdistribusjon og myokardblodstrømningsreserve kan vurderes samtidig ved å bruke en MR førstepassasje Gd kontrastinjeksjonsmetode. Rask MR-avbildning (MRI) under den første passasjen injeksjon av Gd-forbindelser brukes til å vurdere myokardperfusjon med en romlig oppløsning på 2-3 mm, og for å oppdage eventuelle regionale svekkelser av myokardblodstrøm (MBF) som kan føre til iskemi. Myokardperfusjonsreserven (MPR) er et nyttig konsept for å kvantifisere vasodilatorresponsen. Perfusjonsreserven kan estimeres fra forholdet mellom MBF under vasodilatasjon og ved baseline, lik det som er beskrevet av merkede mikrosfærer. Vurdering av myokardblodstrøm og strømningsreserve ved hjerte-MR er en robust teknikk. Det er en sammenheng mellom CAC og hyperemisk strømningsreserve, selv om den kan være mer eller mindre sterk avhengig av metoden som brukes. Imidlertid er CAC fortsatt en markør for den aterosklerotiske prosessen, og denne prosessen ser ut til å være mer aggressiv i T1D. Undersøkelsen av MBF-reserve som markør for tidlig eller mer aggressiv vaskulopati er viktig, spesielt ved en sykdom med betydelig sykelighet og dødelighet fra kardiovaskulære hendelser.

Regadenoson vasodilatasjon: Regadenoson er en selektiv A2A adenosinreseptoragonist FDA utgitt som en farmakologisk vasodilator i kjernefysisk stress myokardperfusjonsavbildning (MPI). Det har en høyere affinitet for A2A-reseptorer enn adenosin og er en mer potent koronar vasodilator. Adenosin infusjon er gullstandarden for både invasiv og ikke-invasiv vurdering av myokardblodstrømreserve, men regadenoson med potensielt større koronar arteriell vasodilatasjon og en enkel bolusinjeksjon er et ideelt middel for å studere forskjeller i CFR mellom ulike sykdomstilstander. Begrensede data er publisert om nytten av regadenoson i invasiv vurdering av CFR, og ingen data er publisert angående nytten av dette middelet ved vurdering av hyperemisk myokardblodstrømsrespons med hensyn til hjerte-MR.

Forskningsdesign og -metoder POPULASJON CACTI-diabetesstudie: Vi foreslår å rekruttere personer fra CACTI-kohorten til denne delstudien ved å fokusere på individer som fullfører 6-års oppfølging.

Bildestudier Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Personen vil bli rekruttert til å fullføre alle tre delene av protokollen myokardperfusjonsavbildning (MPI) ; hjerte MR vurdering av myokard blodstrøm reserve (MBF); og kun de som har signifikante symptomer eller kliniske indikasjoner som går videre til invasiv "Kateteriseringslaboratorium"-vurdering av CBF-reserve (Invasiv CBF) Mål 1. Bestem forholdet mellom myokardial perfusjonsindeks, regional CBF og invasivt målt koronarperfusjonsreserve. Den første tilnærmingen vil være å vurdere forskjellene i myokardperfusjon mellom T1D og ikke-DM-personer som bruker vasodilatatorisk stress med regadenoson. Myokardperfusjonsindeksen som beskrevet tidligere vil bli beregnet for hvert individ. Den relative perfusjonsindeksen vil bli direkte sammenlignet med den invasivt oppnådde CBF-reserven i hvert vaskulært territorium som vurderes.

Stress myokardperfusjonsprotokoller. Forsøkspersonene vil gjennomgå regadenoson stress MPI med 400 mcg administrert som en 10 sekunders bolus etterfulgt av injeksjon av 30 mCi Tc-99m-sestamibi. Gated SPECT perfusjonsavbildning utføres deretter innen 30 minutter. En hvilestudie utføres på en egen dag med en tilsvarende sestamibi-dose administrert.

Anskaffelsesprotokoll. Alle SPECT-studier utføres med parallelle hullkollimatorer og gated acquisition protocol (10 % RR-vindu) innhentet i 16 tidsbeholdere. Databehandling av Gated datasett vurderes for gjennomsnittlig antall, korrigert for dose, forfall og tid for avbildning, måles i hvert segment ved å bruke 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI er definert som de korrigerte spenningstallene delt på korrigerte hviletellinger.

Statistisk analyse: Basert på vår tidligere erfaring vil omtrent en tredjedel av T1D-personene ha en MP-indeks på mindre enn 1,5 for direkte sammenligning med den invasive målte strømningsreserven. Dette kan behandles som en binær variabel eller som en kontinuerlig variabel ved å kombinere alle T1D-emner sammenlignet med ikke-DM-kontrollemnene. Data vil bli analysert ved hjelp av uparet t-test, lineær og logistisk regresjon. Kontinuerlige variabler uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) og sammenlignes på tvers av grupper ved bruk av uparrede t-tester. All statistisk analyse vil bli utført ved bruk av tosidige tester med p < 0,05 ansett som statistisk signifikant.

Mål 2. Mål koronar blodstrøm ved å bruke Regadenoson stress CMR for å bestemme MBF-reserven hos pasienter med type 1 DM sammenlignet med ikke-diabetikere. Ved å bruke metoden til en toromsmodell med K trans funksjonsanalyse, vil vi bestemme den myokardiale blodstrømreserven ved hjerte-MR. Denne tilnærmingen vil bruke regadenosonbolus som vasodilator for den hyperemiske responsen til koronararteriesengen. Vi vil vurdere forholdet mellom MBF-reserve eller mangel på reserve til sykdomstilstand, dvs. T1D til ikke-DM-personer. I tillegg vil vi regionalt sammenligne MBF-reserve med MP-indeksen oppnådd fra radionuklidteknikker av koronare vaskulære territorier. Tilsvarende vil CAC-verdier oppnådd ved den 6-årige CACTI-oppfølgingsstudien bli direkte sammenlignet med blodstrømsmåling innenfor koronare vaskulære fordelinger.

CMR-protokoll: En IV-injeksjon i antecubital-venen og koblet til en kraftinjektor vil bli utført i MR-skanneren for funksjonell og perfusjonsavbildning (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Alle bilder er innhentet med en 4-kanals faset array overflatespole. Blodstrømsavbildning utføres i tre kortaksede samtidige skiver (basal, midt og apikal) tatt under en innledende bolusinjeksjon av gadolinium (0,04 mmol/kg med en hastighet på 5 ml/sek) etterfulgt av en 10 ml saltvannsskylling administrert ved hjelp av kraftinjektoren. ProHance brukes på grunn av sin lavere viskositet som kontrastmiddel. De kortaksede skivene er anskaffet ved hjelp av en SSFP-bildesekvens med TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 grader dynamisk innhentet og satt inn i en 330x 380 matrise). Bilder hentes ved hjelp av et synsfelt fra 280 til 400 mm. En første perfusjonsskanning vil bli utført i hvile, etterfulgt av en andre skanning under maksimal vasodilatasjon ca. 15 minutter senere. Hyperemi vil bli initiert med administrering av 400 mcg bolusinjeksjon av regadenoson og inntak starter 1 minutt etter regadenosonadministrasjon. Forsøkspersonene vil bli overvåket ved hjelp av MR-kompatibel blodtrykksovervåking og enkeltavlednings-EKG-overvåking.

Dataanalyse Kvantitativ analyse av MR-blodstrømsdata vil bli utført på en Leonardo Workstation ved bruk av Argus perfusjonsanalyseprogramvare. Bilder ble registrert manuelt ved å justere horisontal og vertikal registrering av hver ramme. Den venstre og høyre ventrikulære blodpoolen og seks myokardregioner vil bli analysert for å trekke ut den lineære skråningen under den første signaløkningen samt start- og toppsignalintensiteten. For å trekke ut stignings-, basis- og toppsignalene ble en linje manuelt tilpasset stigningssignalet (typisk 4-6 tidspunkter), og basis- og toppposisjonene til stigningsdataene ble identifisert manuelt. Normalisert skråning (SlopeN) ble beregnet ved divisjon av helningen til venstre ventrikkels blodbasseng, og netto signalforsterkning (SG) ble bestemt ved å trekke initialen fra toppsignalintensiteten. Myokardstrømningsreserveindeksen ble beregnet for hver myokardregion som forholdet mellom den normaliserte hyperemiske tidsintensitetshellingen og den normaliserte baseline-tidsintensitetshellingen.

Statistisk analyse: Basert på tidligere erfaring i litteraturen vil omtrent en tredjedel av T1D-personene ha en MP-indeks på mindre enn 1,5 for direkte sammenligning med den invasive målte strømningsreserven. Data vil bli analysert ved hjelp av uparet t-test, lineær og logistisk regresjon.

Mål 3. Bestem forholdet mellom CBF-reserve i vaskulære fordelinger og graden av koronararteriell forkalkning.

Forkalkning av kranspulsårene. Alle tilbakevendende pasienter har tidligere gjennomgått EBT-skanning. Disse dataene som beskrevet ovenfor vil bli brukt til å sammenligne med den nye MPI, CMR myokardial blodstrømreserve og den invasivt målte CFR. Regional endring vil bestemmes innenfor standard koronar vaskulære fordelinger.

Flow Reserve Substudie Protocol: Høyrisiko diabetikere med CAC> 100 (n=10) og stratifisert tilfeldig utvalg høyrisiko ikke-diabetikere (n=10) vil bli studert. Inkludering av personer med en unormal perfusjonsreserve er viktig, fordi denne verdien identifiserte personer med høy risiko i den første fasen av studien og derfor brukes til å velge individer med høy risiko for hjertehendelser som klinisk ville gjennomgå invasiv vurdering av koronar anatomi. Perfusjonsavbildning vil da være testen som stratifiserer forsøkspersoner til en ytterligere høyere risiko enn CAC > 100. Utvalgte pasienter identifisert som en del av spesifikt mål 2 vil gjennomgå en klinisk indisert hjertekateterisering og baseline CFR-studie. Koronar angiografi er den klinisk aksepterte standarden for evaluering og diagnose av koronararteriesykdom.

Deretter vil koronar arterie vasodilatorreserve bli vurdert ved bruk av regadenoson intravenøs provokasjonsteknikk målt som koronar strømningsreserve og fraksjonsstrømreserve vurderes ved hjelp av en Doppler strømningsguide.

Metoder for strømningsreserve: Selektiv koronar angiografi utføres ved bruk av standardteknikk med 5F diagnostiske katetre i LCA og RCA. Arterien eller interessen som bestemmes av det unormale området med myokardperfusjon ved SPECT- eller MR-avbildning vil bli avhørt. Arterien av interesse vil bli kanylert med et 6F eller 7F guidekateter. Et trykk på 0,014 tommer x 300 cm og guidetråd med dopplertupp (CombMap XT, Volcano Corp) vil føres inn i den distale sengen til fartøyet av interesse. Etter optimering av trykket og Doppler-signalet vil hastighets- og trykkmålinger bli oppnådd i hvile og etter induksjon av maksimal hyperemi med en intravenøs bolus av regadenoson. Koronarstrømningsreserve (CFR) vil bli målt i målkaret av interesse etter 1-2 minutter etter IV-bolus. Absolutt CFVR vil bli beregnet som forholdet mellom hyperemisk og baseline gjennomsnittlig toppstrømningshastighet og den relative CFVR som forholdet mellom absolutt CFVR i målkaret og absolutt CFVR i referansearterien. FFR- og CFR-verdier vil bli kategorisert etter publiserte grenseverdier på henholdsvis 0,75 og 2,0.