Regadenoson Blood Flow tyypin 1 diabeteksessa (RABIT1D) (RABIT1D)

CACTI-kohorttia seurataan sepelvaltimon kalkkeutumisen (CAC) etenemisen suhteen kliinisen sydän- ja verisuonitautien kehittymisen vuoksi, ja osallistujat on karakterisoitu perustutkimuksen (4/00-3/02) ja kahden seurantatutkimuksen aikana 3 ja 6 vuotta. myöhemmin. Ehdotamme tämän populaation osajoukon arvioimista verisuonia laajentavan varannon määrittämiseksi, koska se liittyy T1D:n varhaiseen sepelvaltimon ateroskleroosiin. CACTI-tutkimuksessa pyrittiin määrittämään CAD-riskitekijöiden ja sepelvaltimoiden kalkkeutumisen välinen suhde T1D-potilailla verrattuna ikään ja sukupuoleen vastaavaan kontrollikohorttiin. Tutkimus identifioi CAC:n korkean riskin CAD-markkeriksi ja oli laajempi diabeetikoilla.

T1D-potilailla on enemmän CAC:tä kuin ei-diabeettisilla kontrolleilla, mutta heillä näyttää myös olevan enemmän heikentynyttä sepelvaltimon vasoreaktiivista toimintaa. Diabeettisilla potilailla on raportoitu heikentynyttä vastetta asetyylikoliinitesteihin ja adenosiinin vasodilataatiota. Sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön ja diabeettisen kardiomyopatian välistä suhdetta tukee samankaltaisten mikrovaskulaaristen poikkeavuuksien havainnointi. Endoteelin toimintahäiriö ei vain edeltää ja ennustaa kliinistä makrovaskulaarista sairautta, vaan se on myös riippumaton prognostinen merkki haitallisista pitkäaikaisista kardiovaskulaarisista tuloksista. Merkittävästi suurempi CAC havaittiin myös T1D:ssä kuin ei-DM-potilailla. Myös CACTI-kohortissa havaitaan suurempi kasvuvauhti.

Sydänlihaksen virtausreservi magneettikuvauksella: Sydänlihaksen perfuusion jakautuminen ja sydänlihaksen verenvirtausreservi voidaan arvioida samanaikaisesti käyttämällä MRI-ensikierron Gd-kontrastiinjektiomenetelmää. Nopeaa MR-kuvausta (MRI) Gd-yhdisteiden ensimmäisen vaiheen injektion aikana käytetään sydänlihaksen perfuusion arvioimiseen 2–3 mm:n avaruudellisella resoluutiolla ja mahdollisten sydänlihaksen verenvirtauksen (MBF) alueellisten häiriöiden havaitsemiseksi, jotka voivat johtaa iskemiaan. Sydänlihaksen perfuusioreservi (MPR) on hyödyllinen käsite vasodilaattorivasteen kvantifiointiin. Perfuusioreservi voidaan arvioida verisuonten laajenemisen aikana ja lähtötilanteessa olevien MBF:iden suhteesta, joka on samanlainen kuin leimatuilla mikropalloilla kuvattu. Sydänlihaksen verenvirtauksen ja virtausreservin arviointi sydämen MR:llä on vankka tekniikka. CAC:n ja hyperemisen virtausreservin välillä on yhteys, vaikka se voi olla enemmän tai vähemmän vahva riippuen käytetystä menetelmästä. CAC on kuitenkin edelleen ateroskleroottisen prosessin merkki, ja tämä prosessi näyttää olevan aggressiivisempi T1D:ssä. MBF-reservin tutkiminen varhaisen tai aggressiivisemman vaskulopatian merkkinä on tärkeää erityisesti sairaudessa, jossa on merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus sydän- ja verisuonitapahtumiin.

Regadenosonin vasodilataatio: Regadenoson on selektiivinen A2A-adenosiinireseptorin agonisti FDA, joka vapautuu farmakologisena verisuonia laajentavana aineena ydinstressi-sydänperfuusiokuvauksessa (MPI). Sillä on suurempi affiniteetti A2A-reseptoreihin kuin adenosiinilla, ja se on tehokkaampi sepelvaltimon vasodilataattori. Adenosiini-infuusio on kultainen standardi sydänlihaksen verenvirtausreservin invasiivisessa ja ei-invasiivisessa arvioinnissa, mutta regadenosoni, jossa on mahdollisesti suurempi sepelvaltimoiden verisuonten laajeneminen ja yksinkertainen bolusinjektio, on ihanteellinen aine, jolla tutkitaan CFR:n eroja eri sairaustilojen välillä. Regadenosonin hyödyllisyydestä CFR:n invasiivisessa arvioinnissa on julkaistu rajoitettu määrä tietoa, eikä tietoja tämän aineen hyödyllisyydestä arvioitaessa sydänlihaksen hyperemista verenvirtausvastetta suhteessa sydämen magneettikuvaukseen.

Tutkimussuunnittelu ja -menetelmät KAKTIT-ASETUKSET Diabetestutkimus: Ehdotamme, että tähän alatutkimukseen rekrytoidaan CACTI-kohortin koehenkilöitä keskittymällä henkilöihin, jotka suorittavat 6 vuoden seurantaa.

Kuvantamistutkimukset Ei-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Kohde rekrytoidaan suorittamaan kaikki kolme protokollan sydänlihaksen perfuusiokuvauksen osaa (MPI) ; sydänlihaksen verenvirtausreservin (MBF) sydämen MR-arviointi; ja vain ne henkilöt, joilla on merkittäviä oireita tai kliinisiä indikaatioita ja jotka jatkavat invasiiviseen "katetrointilaboratorion" CBF-reservin arviointiin (invasiivinen CBF) Tavoite 1. Selvitä sydänlihaksen perfuusioindeksin, alueellisen CBF:n ja invasiivisesti mitatun sepelvaltimon perfuusioreservin välinen suhde Ensimmäinen lähestymistapa on arvioida sydänlihaksen perfuusion erot T1D-potilaiden ja ei-DM-potilaiden välillä, jotka käyttävät verisuonia laajentavaa stressiä regadenosonin kanssa. Sydänlihaksen perfuusioindeksi, kuten edellä on kuvattu, lasketaan kullekin yksilölle. Suhteellista perfuusioindeksiä verrataan suoraan invasiivisesti saatuun CBF-reserviin kullakin arvioidulla vaskulaarisella alueella.

Stressi Sydänlihaksen perfuusioprotokollat. Koehenkilöille suoritetaan regadenosonistressi MPI, jolloin 400 mikrogrammaa annetaan 10 sekunnin boluksena, jota seuraa 30 mCi:n Tc-99m-sestamibi-injektio. Aidatulla SPECT-perfuusiokuvauksella suoritetaan sitten 30 minuutin kuluessa. Lepotutkimus suoritetaan erillisenä päivänä ja annetaan samanlainen sestamibi-annos.

Hankintaprotokolla. Kaikki SPECT-tutkimukset suoritetaan rinnakkaisilla reikäkollimaattoreilla ja avainnetulla hankintaprotokollalla (10 % RR-ikkuna), jotka on hankittu 16 aikalaatikkoon. Avainnettujen tietojoukkojen tietojenkäsittelyä arvioidaan keskimääräisten lukujen suhteen, korjattu annos, hajoaminen ja kuvantamisaika, mitataan kussakin segmentissä käyttämällä 4D-MSPECT:tä (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI määritellään korjattuina stressilukuina jaettuna korjatuilla lepomääräillä.

Tilastollinen analyysi: Aiemman kokemuksemme perusteella noin kolmanneksella T1D-potilaista MP-indeksi on alle 1,5, jotta voidaan suoraan verrata invasiiviseen mitattuun virtausreserviin. Tätä voidaan käsitellä binäärimuuttujana tai jatkuvana muuttujana yhdistämällä kaikki T1D-kohteet verrattuna ei-DM-kontrollihenkilöihin. Tiedot analysoidaan käyttämällä paritonta t-testiä, lineaarista ja logistista regressiota. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​keskiarvona ± keskihajonta (SD) ja niitä verrataan ryhmien välillä käyttämällä parittomia t-testejä. Kaikki tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä kaksipuolisia testejä, joiden p < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Tavoite 2. Mittaa sepelvaltimon verenvirtausta Regadenosonin stressi-CMR:n avulla MBF-reservin määrittämiseksi tyypin 1 DM-potilailla verrattuna ei-diabeettisiin kontrolleihin. Kaksiosastoisen mallin menetelmällä K trans -funktioanalyysillä määritetään sydänlihaksen verenvirtausreservi sydämen MR:llä. Tämä lähestymistapa käyttää regadenosonibolusta verisuonia laajentavana aineena sepelvaltimokerroksen hypereemiseen vasteeseen. Arvioimme MBF-reservin tai varannon puutteen suhdetta sairaustilaan eli T1D:hen muihin kuin DM-potilaisiin. Lisäksi verrataan alueellisesti MBF-varantoa sepelvaltimoalueittain radionukliditekniikoilla saatuun MP-indeksiin. Vastaavasti 6 vuoden CACTI-seurantatutkimuksessa saatuja CAC-arvoja verrataan suoraan verenvirtausmittauksiin sepelvaltimoiden verisuonijakaumassa.

CMR-protokolla: Suonensisäinen injektio kyynärpäälaskimoon ja yhdistetty tehoinjektoriin suoritetaan MR-skannerin toiminnallista ja perfuusiokuvausta varten (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Kaikki kuvat on otettu 4-kanavaisella vaiheistetulla ryhmän pintakelalla. Verenvirtauskuvaus suoritetaan kolmessa samanaikaisessa lyhyen akselin siivussa (perus-, keski- ja apikaalinen), jotka on hankittu ensimmäisen gadoliniumin bolusinjektion aikana (0,04 mmol/kg nopeudella 5 ml/s), jota seuraa 10 ml:n suolaliuoshuuhtelu. käyttämällä tehosuutinta. ProHancea käytetään varjoaineena sen alhaisemman viskositeetin vuoksi. Lyhyen akselin viipaleet hankitaan käyttämällä SSFP-kuvaussekvenssiä, jossa TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 dynaamisesti hankitut ja 330x380 matriisiin lisätyt asteet). Kuvat otetaan käyttämällä 280-400 mm:n näkökenttää. Ensimmäinen perfuusioskannaus suoritetaan levossa, jota seuraa toinen skannaus maksimaalisen vasodilatation aikana noin 15 minuuttia myöhemmin. Hyperemia aloitetaan antamalla 400 mikrogramman bolusinjektio regadenosonia ja otto aloitetaan 1 minuutti regadenosonin antamisen jälkeen. Koehenkilöitä seurataan käyttämällä MRI-yhteensopivaa verenpaineen seurantaa ja yhden kytkentäisen EKG:n seurantaa.

Tietojen analyysi MR-verenvirtaustietojen kvantitatiivinen analyysi suoritetaan Leonardo Workstationilla käyttäen Argus-perfuusioanalyysiohjelmistoa. Kuvat rekisteröitiin manuaalisesti säätämällä kunkin kehyksen vaaka- ja pystysuuntaista kohdistusta. Vasemman ja oikean kammion veripooli ja kuusi sydänlihaksen aluetta analysoidaan lineaarisen kaltevuuden erottamiseksi alkuperäisen signaalin lisäyksen aikana sekä signaalin aloitus- ja huippuintensiteetit. Kaltevuus-, pohja- ja huippusignaalien poimimiseksi viiva sovitettiin manuaalisesti nousun signaaliin (tyypillisesti 4-6 aikapistettä), ja nousun datan kanta- ja huippupaikat tunnistettiin manuaalisesti. Normalisoitu kaltevuus (SlopeN) laskettiin jakamalla vasemman kammion veripoolin kaltevuus ja nettosignaalin vahvistus (SG) määritettiin vähentämällä alkusignaalin huippuintensiteetistä. Sydänlihaksen virtausreserviindeksi laskettiin kullekin sydänlihasalueelle normalisoidun hyperemisen aika-intensiteetin kulmakertoimen ja normalisoidun perusviivan aika-intensiteetin kaltevuuden suhteena.

Tilastollinen analyysi: Kirjallisuuden aikaisemman kokemuksen perusteella noin kolmanneksella T1D-potilaista MP-indeksi on alle 1,5, jotta voidaan suoraan verrata invasiiviseen mitattuun virtausreserviin. Tiedot analysoidaan käyttämällä paritonta t-testiä, lineaarista ja logistista regressiota.

Tavoite 3. Määritä suhde CBF-varan välillä verisuonijakaumissa sepelvaltimoiden kalkkeutumisen asteeseen.

Sepelvaltimon kalkkiutuminen. Kaikille palaaville potilaille on aiemmin tehty EBT-skannaus. Näitä yllä kuvattuja tietoja käytetään vertaamaan uuteen MPI:hen, CMR-sydänlihaksen verenvirtausreserviin ja invasiivisesti mitattuun CFR:ään. Alueellinen muutos määräytyy sepelvaltimoiden standardijakauman puitteissa.

Flow Reserve -osatutkimusprotokolla: Tutkitaan korkean riskin diabeetikoita, joiden CAC > 100 (n=10), ja ositettua satunnaisotantaa suuren riskin ei-diabeetikoita (n=10). Koehenkilöiden, joilla on epänormaali perfuusioreservi, mukaan ottaminen on tärkeää, koska tämä arvo tunnisti tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa korkean riskin omaavat henkilöt, ja siksi sitä käytetään sellaisten henkilöiden valitsemiseen, joilla on korkea sydäntapahtumien riski ja joille tehtäisiin kliinisesti invasiivinen sepelvaltimon anatomian arviointi. Perfuusiokuvaus on sitten testi, joka jakaa koehenkilöt lisäriskiin kuin CAC > 100. Valituille potilaille, jotka tunnistetaan osaksi erityistä tavoitetta 2, suoritetaan kliinisesti indikoitu sydämen katetrointi ja CFR-perustutkimus. Sepelvaltimoangiografia on kliinisesti hyväksytty standardi sepelvaltimotaudin arvioinnissa ja diagnosoinnissa.

Myöhemmin sepelvaltimon vasodilataattorivarasto arvioidaan käyttämällä regadenosonin suonensisäistä altistustekniikkaa, joka mitataan sepelvaltimon virtausreservin ja fraktion virtausreservin arvioituna Doppler-virtauksen ohjauslangalla.

Menetelmät Flow Reserve: Selektiivinen sepelvaltimon angiografia suoritetaan käyttämällä standarditekniikkaa 5F diagnostisilla katereilla LCA:ssa ja RCA:ssa. Valtimo tai kiinnostus, jonka sydänlihaksen perfuusion epänormaali alue määrittää SPECT- tai MR-kuvauksella, tutkitaan. Kiinnostava valtimo kanyloidaan 6F- tai 7F-ohjainkatetrilla. 0,014 tuumaa x 300 cm paine- ja Doppler-kärkinen ohjauslanka (CombMap XT, Volcano Corp) viedään kiinnostuksen kohteena olevan suonen distaaliseen kerrokseen. Paineen ja Doppler-signaalin optimoinnin jälkeen saadaan nopeus- ja painemittaukset levossa ja maksimaalisen hyperemian induktion jälkeen suonensisäisellä regadenosoniboluksella. Sepelvaltimon virtausreservi (CFR) mitataan kiinnostuksen kohteena olevasta kohdesuoneen 1-2 minuutin kuluttua IV-boluksen jälkeen. Absoluuttinen CFVR lasketaan hyperemisen ja perustason keskimääräisen huippuvirtausnopeuden suhteena ja suhteellinen CFVR kohdesuoneen absoluuttisen CFVR:n suhteena vertailuvaltimossa olevaan absoluuttiseen CFVR:ään. FFR- ja CFR-arvot luokitellaan julkaistujen raja-arvojen 0,75 ja 2,0 mukaan.