Regadenoson-Blutfluss bei Typ-1-Diabetes (RABIT1D) (RABIT1D)

Die CACTI-Kohorte wird hinsichtlich des Fortschreitens der Koronararterienverkalkung (CAC) zur Entwicklung klinischer kardiovaskulärer Erkrankungen beobachtet, und die Teilnehmer wurden während der Basisuntersuchung (4/00–3/02) und zwei Nachuntersuchungen nach 3 und 6 Jahren charakterisiert später. Wir schlagen vor, eine Untergruppe dieser Population zu untersuchen, um die vasodilatatorische Reserve in Bezug auf die frühe koronare Atherosklerose bei T1D zu bestimmen. In der CACTI-Studie wurde versucht, die Beziehung zwischen Risikofaktoren für KHK und koronare Arterienverkalkung bei T1D-Probanden im Vergleich zu einer alters- und geschlechtsangepassten Kontrollkohorte zu bestimmen. Die Studie identifizierte CAC als Hochrisikomarker für CAD und war bei Diabetikern umfangreicher.

T1D-Patienten haben mehr CAC als nicht-diabetische Kontrollen, aber sie scheinen auch eine stärker beeinträchtigte koronare vasoreaktive Funktion zu haben. Bei Diabetikern wird über eine beeinträchtigte Reaktion auf Acetylcholin-Tests und Adenosin-Vasodilatation berichtet. Die Beziehung zwischen koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion und diabetischer Kardiomyopathie wird durch die Beobachtung ähnlicher mikrovaskulärer Anomalien gestützt. Eine endotheliale Dysfunktion geht nicht nur einer klinischen makrovaskulären Erkrankung voraus und prognostiziert sie, sondern ist auch ein unabhängiger prognostischer Marker für negative langfristige kardiovaskuläre Folgen. Es wurde auch ein signifikant größerer CAC bei T1D festgestellt als bei Nicht-DM-Patienten. In der CACTI-Kohorte ist auch eine größere Steigerungsrate zu verzeichnen.

Myokardiale Flussreserve durch MRT: Die myokardiale Perfusionsverteilung und die myokardiale Blutflussreserve können gleichzeitig mit einem MRT-First-Pass-Gd-Kontrastinjektionsansatz beurteilt werden. Die schnelle MR-Bildgebung (MRI) während der First-Pass-Injektion von Gd-Verbindungen wird verwendet, um die myokardiale Perfusion mit einer räumlichen Auflösung von 2–3 mm zu beurteilen und alle regionalen Beeinträchtigungen des myokardialen Blutflusses (MBF) zu erkennen, die zu einer Ischämie führen können. Die myokardiale Perfusionsreserve (MPR) ist ein nützliches Konzept zur Quantifizierung der vasodilatatorischen Reaktion. Die Perfusionsreserve kann aus dem Verhältnis der MBFs während der Vasodilatation und zu Studienbeginn abgeschätzt werden, ähnlich wie es durch markierte Mikrosphären beschrieben wird. Die Beurteilung des myokardialen Blutflusses und der Flussreserve durch kardiale MR ist eine robuste Technik. Es besteht eine Beziehung zwischen CAC und hyperämischer Flussreserve, obwohl sie je nach verwendeter Methodik mehr oder weniger stark sein kann. CAC ist jedoch immer noch ein Marker für den atherosklerotischen Prozess und dieser Prozess scheint bei T1D aggressiver zu sein. Die Untersuchung der MBF-Reserve als Marker einer frühen oder aggressiveren Vaskulopathie ist wichtig, insbesondere bei einer Erkrankung mit signifikanter Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse.

Regadenoson Vasodilatation: Regadenoson ist ein selektiver A2A-Adenosinrezeptor-Agonist, der von der FDA als pharmakologischer Vasodilatator in der nuklearen Stress-Myokardperfusionsbildgebung (MPI) freigegeben wurde. Es hat eine höhere Affinität zu A2A-Rezeptoren als Adenosin und ist ein wirksamerer koronarer Vasodilatator. Die Adenosin-Infusion ist der Goldstandard sowohl für die invasive als auch für die nicht-invasive Beurteilung der myokardialen Blutflussreserve, doch Regadenoson mit potenziell größerer koronararterieller Vasodilatation und einer einfachen Bolusinjektion ist ein ideales Mittel, um Unterschiede in der CFR zwischen verschiedenen Krankheitsstadien zu untersuchen. Es wurden begrenzte Daten zur Nützlichkeit von Regadenoson bei der invasiven Beurteilung von CFR veröffentlicht, und es wurden keine Daten zur Nützlichkeit dieses Mittels bei der Beurteilung der Reaktion des hyperämischen myokardialen Blutflusses in Bezug auf die kardiale MRT veröffentlicht.

Forschungsdesign und Methoden POPULATION CACTI-Diabetes-Studie: Wir schlagen vor, Probanden aus der CACTI-Kohorte in diese Unterstudie zu rekrutieren, indem wir uns auf Personen konzentrieren, die eine 6-jährige Nachbeobachtung abschließen.

Bildgebungsstudien Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Der Proband wird rekrutiert, um alle drei Teile des Protokolls Myokardperfusionsbildgebung (MPI) abzuschließen. ; kardiale MR-Beurteilung der myokardialen Blutflussreserve (MBF); und nur Personen mit signifikanten Symptomen oder klinischen Indikationen, die mit einer invasiven "Katheterisierungslabor"-Beurteilung der CBF-Reserve (Invasive CBF) fortfahren die Unterschiede in der myokardialen Perfusion zwischen T1D- und Nicht-DM-Patienten zu beurteilen, die vasodilatatorischen Stress mit Regadenoson anwenden. Der myokardiale Perfusionsindex, wie zuvor beschrieben, wird für jede Person berechnet. Der relative Perfusionsindex wird direkt mit der invasiv erhaltenen CBF-Reserve in jedem untersuchten Gefäßgebiet verglichen.

Stress-Myokard-Perfusionsprotokolle. Die Probanden werden einer Regadenoson-Stress-MPI mit 400 mcg unterzogen, die als 10-sekündiger Bolus verabreicht wird, gefolgt von einer Injektion von 30 mCi Tc-99m-Sestamibi. Anschließend wird innerhalb von 30 Minuten eine Gated-SPECT-Perfusionsbildgebung durchgeführt. An einem separaten Tag wird eine Ruhestudie mit einer ähnlichen verabreichten Sestamibi-Dosis durchgeführt.

Erwerbsprotokoll. Alle SPECT-Studien werden mit parallelen Lochkollimatoren und einem getakteten Erfassungsprotokoll (10 % RR-Fenster) durchgeführt, das in 16 Zeitintervallen erfasst wird. Die Datenverarbeitung von Gated-Datensätzen wird auf mittlere Zählungen bewertet, korrigiert um Dosis, Zerfall und Bildgebungszeit, und in jedem Segment unter Verwendung von 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan) gemessen. MPI ist definiert als die korrigierten Belastungszahlen dividiert durch die korrigierten Ruhezahlen.

Statistische Analyse: Basierend auf unseren bisherigen Erfahrungen wird ungefähr ein Drittel der T1D-Patienten einen MP-Index von weniger als 1,5 haben, um ihn direkt mit der invasiv gemessenen Flussreserve zu vergleichen. Dies kann als binäre Variable oder als kontinuierliche Variable behandelt werden, indem alle T1D-Subjekte im Vergleich zu den Nicht-DM-Kontrollsubjekten kombiniert werden. Die Daten werden unter Verwendung von ungepaartem t-Test, linearer und logistischer Regression analysiert. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt und unter Verwendung von ungepaarten t-Tests gruppenübergreifend verglichen. Alle statistischen Analysen werden mit zweiseitigen Tests durchgeführt, wobei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wird.

Ziel 2. Messen Sie den koronaren Blutfluss unter Verwendung von Regadenoson Stress CMR, um die MBF-Reserve bei Patienten mit Typ-1-DM im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollen zu bestimmen. Mit der Methode eines Zwei-Kompartiment-Modells mit K-trans-Funktionsanalyse werden wir die myokardiale Blutflussreserve mittels kardialer MR bestimmen. Dieser Ansatz verwendet Regadenoson-Bolus als Vasodilatator für die hyperämische Reaktion des Koronararterienbetts. Wir werden die Beziehung zwischen MBF-Reserve oder fehlender Reserve zum Krankheitszustand, d. h. T1D, bei Patienten ohne DM beurteilen. Darüber hinaus werden wir die MBF-Reserve regional mit dem MP-Index vergleichen, der durch Radionuklidtechniken nach koronaren Gefäßgebieten erhalten wurde. In ähnlicher Weise werden CAC-Werte, die bei der 6-jährigen CACTI-Follow-up-Studie erhalten wurden, direkt mit Blutflussmessungen innerhalb koronarer Gefäßverteilungen verglichen.

CMR-Protokoll: Eine IV-Injektion in die antecubitale Vene und verbunden mit einem Power-Injektor wird im MR-Scanner zur Funktions- und Perfusionsbildgebung durchgeführt (Symphony 1,5 T, Siemens Medical). Alle Bilder werden mit einer 4-Kanal-Phased-Array-Oberflächenspule aufgenommen. Die Bildgebung des Blutflusses wird in drei simultanen Kurzachsenschnitten (basal, mittig und apikal) durchgeführt, die während einer anfänglichen Bolusinjektion von Gadolinium (0,04 mmol/kg mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/s), gefolgt von einer Spülung mit 10 ml Kochsalzlösung, aufgenommen wurden mit dem Power-Injektor. ProHance wird aufgrund seiner geringeren Viskosität als Kontrastmittel verwendet. Die Kurzachsenschnitte werden unter Verwendung einer SSFP-Bildgebungssequenz mit TR/TE/Flip 185 ms/1,2 ms/50 erfasst Grad dynamisch erworben und in eine 330x380-Matrix eingefügt). Bilder werden mit einem Sichtfeld im Bereich von 280 bis 400 mm erfasst. Ein erster Perfusionsscan wird in Ruhe durchgeführt, gefolgt von einem zweiten Scan bei maximaler Vasodilatation etwa 15 Minuten später. Die Hyperämie wird mit der Verabreichung von 400 mcg Bolusinjektion von Regadenoson eingeleitet und die Erfassung beginnt 1 Minute nach der Regadenoson-Verabreichung. Die Probanden werden mit MRT-kompatibler Blutdrucküberwachung und Einkanal-EKG-Überwachung überwacht.

Datenanalyse Die quantitative Analyse der MR-Blutflussdaten wird auf einer Leonardo-Workstation unter Verwendung der Argus-Perfusionsanalysesoftware durchgeführt. Bilder wurden manuell registriert, indem die horizontale und vertikale Registrierung jedes Rahmens angepasst wurde. Der linke und rechte ventrikuläre Blutpool und sechs Myokardregionen werden analysiert, um die lineare Steigung während des anfänglichen Signalanstiegs sowie die Anfangs- und Spitzensignalintensitäten zu extrahieren. Um die Steigungs-, Basis- und Spitzensignale zu extrahieren, wurde eine Linie manuell an das Steigungssignal angepasst (typischerweise 4–6 Zeitpunkte), und die Basis- und Spitzenpositionen der Steigungsdaten wurden manuell identifiziert. Die normalisierte Steigung (SlopeN) wurde durch Division durch die Steigung des linksventrikulären Blutpools berechnet, und die Nettosignalverstärkung (SG) wurde durch Subtrahieren der Anfangs- von der Spitzensignalintensität bestimmt. Der myokardiale Flussreserveindex wurde für jede myokardiale Region als das Verhältnis der normalisierten hyperämischen Zeit-Intensitäts-Steigung zu der normalisierten Grundlinien-Zeit-Intensitäts-Steigung berechnet.

Statistische Analyse: Basierend auf früheren Erfahrungen in der Literatur wird ungefähr ein Drittel der T1D-Patienten einen MP-Index von weniger als 1,5 haben, um ihn direkt mit der invasiv gemessenen Flussreserve zu vergleichen. Die Daten werden unter Verwendung von ungepaartem t-Test, linearer und logistischer Regression analysiert.

Ziel 3. Bestimmung der Beziehung zwischen der CBF-Reserve in Gefäßverteilungen und dem Grad der Koronararterienverkalkung.

Verkalkung der Koronararterien. Alle zurückkehrenden Patienten wurden zuvor einem EBT-Scan unterzogen. Diese Daten werden, wie oben beschrieben, zum Vergleich mit dem neuen MPI, der myokardialen Blutflussreserve CMR und mit der invasiv gemessenen CFR verwendet. Die regionale Änderung wird innerhalb der standardmäßigen koronaren Gefäßverteilungen bestimmt.

Flow-Reserve-Unterstudienprotokoll: Hochrisikodiabetiker mit CAC > 100 (n=10) und stratifizierte Zufallsstichproben von Hochrisiko-Nichtdiabetikern (n=10) werden untersucht. Der Einschluss von Probanden mit einer abnormalen Perfusionsreserve ist wichtig, da dieser Wert Probanden mit hohem Risiko in der ersten Phase der Studie identifiziert und daher verwendet wird, um Personen mit hohem Risiko für kardiale Ereignisse auszuwählen, die klinisch einer invasiven Beurteilung der Koronaranatomie unterzogen werden würden. Die Perfusionsbildgebung ist dann der Test, der die Probanden in ein zusätzliches höheres Risiko als den CAC > 100 einteilt. Ausgewählte Patienten, die als Teil des spezifischen Ziels 2 identifiziert wurden, werden einer klinisch indizierten Herzkatheterisierung und einer Basis-CFR-Studie unterzogen. Die Koronarangiographie ist der klinisch anerkannte Standard zur Beurteilung und Diagnose der koronaren Herzkrankheit.

Anschließend wird die Koronararterien-Vasodilatator-Reserve unter Verwendung der intravenösen Regadenoson-Challenge-Technik bewertet, die als Koronarflussreserve und Fraktionsflussreserve mit einem Doppler-Führungsdraht gemessen wird.

Methoden für die Flussreserve: Die selektive Koronarangiographie wird unter Verwendung von Standardtechnik mit diagnostischen 5F-Kathetern im LCA und RCA durchgeführt. Die Arterie oder das Interesse, das durch den anormalen Bereich der myokardialen Perfusion durch SPECT- oder MR-Bildgebung bestimmt wird, wird abgefragt. Die interessierende Arterie wird mit einem 6F- oder 7F-Führungskatheter kanüliert. Ein 0,014 Zoll x 300 cm großer Druck- und Doppler-Führungsdraht (CombMap XT, Volcano Corp) wird in das distale Bett des interessierenden Gefäßes vorgeschoben. Nach Optimierung des Druck- und Dopplersignals werden Geschwindigkeits- und Druckmessungen in Ruhe und nach Induktion einer maximalen Hyperämie mit einem intravenösen Bolus von Regadenoson erhalten. Die Koronarflussreserve (CFR) wird 1-2 Minuten nach dem IV-Bolus im interessierenden Zielgefäß gemessen. Der absolute CFVR wird als das Verhältnis von Hyperämie zur durchschnittlichen Spitzenströmungsgeschwindigkeit bei Baseline und der relative CFVR als das Verhältnis des absoluten CFVR im Zielgefäß zum absoluten CFVR in der Referenzarterie berechnet. FFR- und CFR-Werte werden entsprechend den veröffentlichten Grenzwerten von 0,75 bzw. 2,0 kategorisiert.