Przepływ krwi regadenozonu w cukrzycy typu 1 (RABIT1D) (RABIT1D)

Kohorta CACTI jest obserwowana pod kątem progresji zwapnienia tętnic wieńcowych (CAC) w celu rozwoju klinicznej CVD, a uczestnicy zostali scharakteryzowani podczas badania podstawowego (4/00-3/02) i dwóch badań kontrolnych po 3 i 6 latach później. Proponujemy ocenę podzbioru tej populacji w celu określenia rezerwy rozszerzającej naczynia krwionośne w odniesieniu do wczesnej miażdżycy tętnic wieńcowych w T1D. W badaniu CACTI próbowano określić związek między czynnikami ryzyka CAD a zwapnieniem tętnic wieńcowych u pacjentów z T1D w porównaniu z kohortą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci. Badanie wykazało, że CAC jest markerem wysokiego ryzyka CAD i było bardziej rozległe u pacjentów z cukrzycą.

Pacjenci z T1D mają więcej CAC niż osoby z grupy kontrolnej bez cukrzycy, ale wydaje się również, że mają bardziej upośledzoną czynność naczyń wieńcowych. U pacjentów z cukrzycą zgłaszano upośledzoną odpowiedź na testy acetylocholiny i rozszerzenie naczyń adenozyny. Związek między dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego a kardiomiopatią cukrzycową potwierdza obserwacja podobnych nieprawidłowości mikrokrążenia. Dysfunkcja śródbłonka nie tylko poprzedza i przewiduje kliniczną chorobę makronaczyniową, ale także jest niezależnym wskaźnikiem prognostycznym niekorzystnych długoterminowych wyników sercowo-naczyniowych. Odnotowano również znamiennie większy CAC w T1D niż u osób bez DM. W kohorcie CACTI odnotowano również większe tempo wzrostu.

Rezerwa przepływu mięśnia sercowego za pomocą MRI: Dystrybucja perfuzji mięśnia sercowego i rezerwa przepływu krwi w mięśniu sercowym mogą być oceniane jednocześnie przy użyciu metody pierwszego przejścia Gd z kontrastem MRI. Szybkie obrazowanie MR (MRI) podczas pierwszej iniekcji związków Gd służy do oceny perfuzji mięśnia sercowego z rozdzielczością przestrzenną 2-3 mm oraz do wykrywania wszelkich regionalnych upośledzeń przepływu krwi w mięśniu sercowym (MBF), które mogą prowadzić do niedokrwienia. Rezerwa perfuzji mięśnia sercowego (MPR) jest użyteczną koncepcją do ilościowego określania odpowiedzi rozszerzającej naczynia krwionośne. Rezerwę perfuzyjną można oszacować na podstawie stosunku MBF podczas rozszerzania naczyń i na początku badania, podobnie jak w przypadku znakowanych mikrosfer. Ocena przepływu krwi w mięśniu sercowym i rezerwy przepływu za pomocą rezonansu magnetycznego serca jest solidną techniką. Istnieje związek między CAC a rezerwą przepływu hiperemicznego, chociaż może on być mniej lub bardziej silny w zależności od zastosowanej metodologii. Jednak CAC jest nadal markerem procesu miażdżycowego i proces ten wydaje się być bardziej agresywny w T1D. Badanie rezerwy MBF jako markera wczesnej lub bardziej agresywnej waskulopatii jest ważne, zwłaszcza w chorobie o znacznej zachorowalności i śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych.

Regadenozon Rozszerzenie naczyń: Regadenozon jest selektywnym agonistą receptora adenozynowego A2A, uwalnianym przez FDA jako farmakologiczny środek rozszerzający naczynia krwionośne w obrazowaniu perfuzji mięśnia sercowego w stresie jądrowym (MPI). Ma większe powinowactwo do receptorów A2A niż adenozyna i jest silniejszym środkiem rozszerzającym naczynia wieńcowe. Wlew adenozyny jest złotym standardem zarówno w inwazyjnej, jak i nieinwazyjnej ocenie rezerwy przepływu krwi w mięśniu sercowym, jednak regadenozon z potencjalnie większym rozszerzeniem naczyń wieńcowych i prostym wstrzyknięciem bolusa jest idealnym środkiem do badania różnic w CFR między różnymi stanami chorobowymi. Opublikowano ograniczone dane dotyczące przydatności regadenozonu w inwazyjnej ocenie CFR i nie opublikowano danych dotyczących przydatności tego środka w ocenie odpowiedzi przepływu krwi w przekrwionym mięśniu sercowym w odniesieniu do MRI serca.

Projekt badawczy i metody POPULACJA Badanie CACTI Diabetes: Proponujemy rekrutację pacjentów z kohorty CACTI do tego pod-badania, koncentrując się na osobach, które ukończyły 6-letnią obserwację.

Badania obrazowe Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 Pacjent zostanie zrekrutowany do ukończenia wszystkich trzech części protokołu Obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego (MPI) ; ocena MR serca rezerwy przepływu krwi w mięśniu sercowym (MBF); i tylko osoby z istotnymi objawami lub wskazaniami klinicznymi przystępujące do inwazyjnej oceny rezerwy CBF przez „Pracownię Cewnikowania” (Inwazyjne CBF) Cel 1. Określenie zależności między wskaźnikiem perfuzji mięśnia sercowego, regionalnym CBF a inwazyjnie mierzoną rezerwą perfuzji wieńcowej Pierwszym podejściem będzie ocenić różnice w perfuzji mięśnia sercowego między pacjentami z T1D i osobami bez cukrzycy, stosując stres rozszerzający naczynia krwionośne z regadenozonem. Wskaźnik perfuzji mięśnia sercowego, jak opisano wcześniej, zostanie obliczony dla każdego osobnika. Względny wskaźnik perfuzji zostanie bezpośrednio porównany z uzyskaną inwazyjnie rezerwą CBF w każdym ocenianym obszarze naczyniowym.

Protokoły perfuzji mięśnia sercowego w stresie. Osobnicy będą poddawani stresowi regadenozonu MPI z 400 mcg podanym jako 10-sekundowy bolus, po którym następuje wstrzyknięcie 30 mCi Tc-99m-sestamibi. Następnie w ciągu 30 minut wykonuje się bramkowane obrazowanie perfuzji SPECT. Badanie spoczynkowe przeprowadza się w innym dniu z podaniem podobnej dawki sestamibi.

Protokół przejęcia. Wszystkie badania SPECT są wykonywane za pomocą kolimatorów z równoległymi otworami i protokołem akwizycji bramkowanej (okno 10% RR) akwizycji w 16 przedziałach czasowych. Przetwarzanie danych bramkowanych Zestawy danych są oceniane pod kątem średnich zliczeń, korygowanych pod względem dawki, zaniku i czasu obrazowania, są mierzone w każdym segmencie z wykorzystaniem 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). MPI definiuje się jako skorygowane zliczenia stresu podzielone przez skorygowane zliczenia odpoczynku.

Analiza statystyczna: W oparciu o nasze wcześniejsze doświadczenia, około jedna trzecia pacjentów z T1D będzie miała wskaźnik MP mniejszy niż 1,5, aby bezpośrednio porównać z inwazyjną rezerwą przepływu. Może to być traktowane jako zmienna binarna lub jako zmienna ciągła przez połączenie wszystkich pacjentów z T1D w porównaniu z podmiotami kontrolnymi bez DM. Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu niesparowanego testu t, regresji liniowej i logistycznej. Zmienne ciągłe wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD) i porównano między grupami za pomocą niesparowanych testów t. Cała analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu testów dwustronnych z p < 0,05 uznanym za statystycznie istotny.

Cel 2. Zmierzyć przepływ wieńcowy za pomocą regadenozonu stress CMR w celu określenia rezerwy MBF u osób z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną bez cukrzycy. Metodą modelu dwukompartmentowego z analizą funkcji K trans wyznaczymy rezerwę przepływu krwi w mięśniu sercowym metodą MR serca. To podejście będzie wykorzystywać bolus regadenozonu jako środek rozszerzający naczynia krwionośne w odpowiedzi przekrwienia łożyska tętnicy wieńcowej. Ocenimy związek rezerwy MBF lub jej braku ze stanem chorobowym, tj. T1D u osób bez cukrzycy. Ponadto porównamy regionalnie rezerwę MBF z indeksem MP uzyskanym z technik radionuklidowych przez obszary naczyniowe wieńcowe. Podobnie wartości CAC uzyskane w 6-letnim badaniu kontrolnym CACTI zostaną bezpośrednio porównane z pomiarami przepływu krwi w dystrybucjach naczyń wieńcowych.

Protokół CMR: Wstrzyknięcie IV do żyły łokciowej i podłączone do wstrzykiwacza mocy zostanie wykonane w skanerze MR do obrazowania czynnościowego i perfuzyjnego (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Wszystkie obrazy są uzyskiwane za pomocą 4-kanałowej cewki powierzchniowej Phased Array. Obrazowanie przepływu krwi wykonuje się w trzech równoczesnych przekrojach w osi krótkiej (podstawnej, środkowej i wierzchołkowej) uzyskanych podczas początkowego wstrzyknięcia gadolinu w bolusie (0,04 mmol/kg z szybkością 5 ml/s), po którym następuje przepłukanie 10 ml soli fizjologicznej za pomocą iniektora mocy. ProHance jest stosowany ze względu na niższą lepkość jako środek kontrastowy. Przekroje w osi krótkiej są uzyskiwane przy użyciu sekwencji obrazowania SSFP z TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 stopni dynamicznie pozyskiwanych i wstawianych do matrycy 330x380). Obrazy są pozyskiwane przy polu widzenia w zakresie od 280 do 400 mm. Pierwszy skan perfuzji zostanie wykonany w spoczynku, a następnie drugi skan podczas maksymalnego rozszerzenia naczyń około 15 minut później. Przekrwienie zostanie zapoczątkowane podaniem bolusa 400 mcg regadenozonu i nabywanie rozpocznie się 1 minutę po podaniu regadenozonu. Pacjenci będą monitorowani za pomocą monitorowania ciśnienia krwi zgodnego z MRI i monitorowania EKG z pojedynczym odprowadzeniem.

Analiza danych Analiza ilościowa danych przepływu krwi z rezonansu magnetycznego zostanie przeprowadzona na stacji roboczej Leonardo przy użyciu oprogramowania do analizy perfuzji Argus. Obrazy rejestrowano ręcznie, dostosowując rejestrację poziomą i pionową każdej klatki. Pula krwi lewej i prawej komory oraz sześć obszarów mięśnia sercowego zostaną przeanalizowane w celu wyodrębnienia liniowego nachylenia podczas początkowego wzrostu sygnału, jak również początkowej i szczytowej intensywności sygnału. Aby wyodrębnić sygnały nachylenia, podstawy i szczytu, ręcznie dopasowano linię do sygnału narastającego (zwykle 4-6 punktów czasowych), a pozycje podstawy i szczytu danych narastających zostały ręcznie zidentyfikowane. Znormalizowane nachylenie (SlopeN) obliczono przez podzielenie przez nachylenie puli krwi lewej komory, a wzmocnienie sygnału netto (SG) określono przez odjęcie wartości początkowej od szczytowej intensywności sygnału. Wskaźnik rezerwy przepływu mięśnia sercowego obliczono dla każdego obszaru mięśnia sercowego jako stosunek znormalizowanego nachylenia intensywności czasu przekrwienia do znormalizowanego nachylenia intensywności czasu linii bazowej.

Analiza statystyczna: Na podstawie wcześniejszego doświadczenia w literaturze około jedna trzecia pacjentów z T1D będzie miała wskaźnik MP mniejszy niż 1,5, aby bezpośrednio porównać z inwazyjną rezerwą przepływu. Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu niesparowanego testu t, regresji liniowej i logistycznej.

Cel 3. Określenie zależności rezerwy CBF w dystrybucjach naczyniowych od stopnia uwapnienia tętnic wieńcowych.

Zwapnienie tętnicy wieńcowej. Wszyscy powracający pacjenci przeszli wcześniej badanie EBT. Te dane, jak opisano powyżej, zostaną użyte do porównania z nowym MPI, rezerwą przepływu krwi w mięśniu sercowym CMR oraz z CFR zmierzonym inwazyjnie. Zmiana regionalna zostanie określona w ramach standardowej dystrybucji naczyń wieńcowych.

Protokół badania uzupełniającego Flow Reserve: Zbadane zostaną osoby z cukrzycą wysokiego ryzyka z CAC> 100 (n=10) i stratyfikowana próba losowa osób bez cukrzycy wysokiego ryzyka (n=10). Włączenie pacjentów z nieprawidłową rezerwą perfuzji jest ważne, ponieważ ta wartość identyfikuje osoby z wysokim ryzykiem w pierwszej fazie badania i dlatego jest wykorzystywana do selekcji osób z wysokim ryzykiem incydentów sercowych, które klinicznie zostałyby poddane inwazyjnej ocenie anatomii wieńcowej. Obrazowanie perfuzji będzie wtedy testem, który stratyfikuje pacjentów do dodatkowego wyższego ryzyka niż CAC > 100. Wybrani pacjenci zidentyfikowani jako część celu szczegółowego 2 zostaną poddani klinicznie wskazanemu cewnikowaniu serca i podstawowemu badaniu CFR. Koronarografia jest klinicznie akceptowanym standardem oceny i diagnostyki choroby wieńcowej.

Następnie zostanie oceniona rezerwa rozszerzająca naczynia krwionośne tętnicy wieńcowej przy użyciu techniki prowokacji dożylnej regadenozonem, mierzona jako rezerwa przepływu wieńcowego i rezerwa przepływu frakcji za pomocą prowadnika przepływu Dopplera.

Metody rezerwy przepływu: Selektywną angiografię wieńcową wykonuje się przy użyciu standardowej techniki z cewnikami diagnostycznymi 5F w LCA i RCA. Tętnica lub przedmiot określony przez nieprawidłowy obszar perfuzji mięśnia sercowego za pomocą obrazowania SPECT lub MR zostanie zbadany. Tętnica będąca przedmiotem zainteresowania zostanie kaniulowana za pomocą cewnika prowadzącego 6F lub 7F. Prowadnik z końcówką Dopplera (CombMap XT, Volcano Corp) pod ciśnieniem 0,014 cala x 300 cm zostanie wprowadzony do dystalnego łożyska naczynia będącego przedmiotem zainteresowania. Po optymalizacji ciśnienia i sygnału Dopplera, pomiary prędkości i ciśnienia zostaną uzyskane w spoczynku oraz po wywołaniu maksymalnego przekrwienia dożylnym bolusem regadenozonu. Rezerwa przepływu wieńcowego (CFR) zostanie zmierzona w docelowym naczyniu będącym przedmiotem zainteresowania po 1-2 minutach od bolusa dożylnego. Bezwzględna CFVR zostanie obliczona jako stosunek przekrwienia do średniej szczytowej prędkości przepływu w linii podstawowej, a względna CFVR jako stosunek bezwzględnej CFVR w naczyniu docelowym do bezwzględnej CFVR w tętnicy referencyjnej. Wartości FFR i CFR zostaną skategoryzowane zgodnie z opublikowanymi wartościami odcięcia odpowiednio 0,75 i 2,0.