Fluxo sanguíneo de regadenoson em diabetes tipo 1 (RABIT1D) (RABIT1D)

A coorte CACTI está sendo acompanhada quanto à progressão da calcificação da artéria coronária (CAC) para o desenvolvimento de DCV clínica e os participantes foram caracterizados durante o exame inicial (4/00-3/02) e dois reexames de acompanhamento 3 e 6 anos mais tarde. Estamos propondo avaliar um subconjunto dessa população para determinar a reserva vasodilatadora no que se refere à aterosclerose coronariana precoce em DM1. No Estudo CACTI, procurou-se determinar a relação entre os fatores de risco para DAC e calcificação arterial coronariana em indivíduos com DM1 em comparação com uma coorte de controle pareada por idade e sexo. O estudo identificou o CAC como um marcador de alto risco de DAC e foi mais extenso em pacientes diabéticos.

Os pacientes com DM1 têm mais CAC do que os controles não diabéticos, mas também parecem ter uma função vasorreativa coronariana mais prejudicada. Resposta prejudicada ao teste de acetilcolina e vasodilatação de adenosina são relatadas em indivíduos diabéticos. A relação entre disfunção microvascular coronariana e cardiomiopatia diabética é suportada pela observação de anormalidades microvasculares semelhantes. A disfunção endotelial não apenas precede e prediz a doença macrovascular clínica, mas também é um marcador prognóstico independente de desfechos cardiovasculares adversos em longo prazo. CAC significativamente maior em DM1 também foi observado do que em indivíduos não-DM. Há também uma maior taxa de aumento observada na coorte CACTI.

Reserva de fluxo miocárdico por ressonância magnética: a distribuição da perfusão miocárdica e a reserva de fluxo sanguíneo miocárdico podem ser avaliadas simultaneamente usando uma abordagem de injeção de contraste Gd de primeira passagem de ressonância magnética. A imagiologia de RM rápida (MRI) durante a injeção de primeira passagem de compostos de Gd é usada para avaliar a perfusão miocárdica com uma resolução espacial de 2-3 mm e para detectar quaisquer deficiências regionais do fluxo sanguíneo miocárdico (MBF) que podem levar à isquemia. A reserva de perfusão miocárdica (MPR) é um conceito útil para quantificar a resposta vasodilatadora. A reserva de perfusão pode ser estimada a partir da proporção de MBFs durante a vasodilatação e na linha de base, semelhante à descrita por microesferas marcadas. A avaliação do fluxo sanguíneo miocárdico e da reserva de fluxo pela RM cardíaca é uma técnica robusta. Existe uma relação entre CAC e reserva de fluxo hiperêmica, embora possa ser mais ou menos forte dependendo da metodologia empregada. No entanto, o CAC ainda é um marcador do processo aterosclerótico e esse processo parece ser mais agressivo no DM1. A investigação da reserva de FSM como marcador de vasculopatia precoce ou mais agressiva é importante, principalmente em uma doença com significativa morbimortalidade por eventos cardiovasculares.

Vasodilatação de Regadenoson: Regadenoson é um agonista seletivo do receptor de adenosina A2A liberado pela FDA como um vasodilatador farmacológico em imagens de perfusão miocárdica (MPI) sob estresse nuclear. Tem maior afinidade pelos receptores A2A do que a adenosina e é um vasodilatador coronário mais potente. A infusão de adenosina é o padrão-ouro para avaliação invasiva e não invasiva da reserva de fluxo sanguíneo miocárdico, mas a regadenosona com vasodilatação arterial coronariana potencialmente maior e uma simples injeção em bolus é um agente ideal para estudar diferenças na CFR entre diferentes estados de doença. São publicados dados limitados sobre a utilidade da regadenosona na avaliação invasiva da CFR e não há dados publicados sobre a utilidade desse agente na avaliação da resposta do fluxo sanguíneo miocárdico hiperêmico em relação à ressonância magnética cardíaca.

Projeto de pesquisa e métodos POPULAÇÃO CACTI Diabetes Study: Propomos recrutar indivíduos da coorte CACTI para este subestudo, concentrando-se em indivíduos que concluíram o acompanhamento de 6 anos.

Estudos de imagem Non-DM CAC>100 T1D CAC< 100 T1D CAC> 100 MPI 5 10 10 CMR 5 10 10 InvCBF 5 5-10 5-10 O indivíduo será recrutado para concluir todas as três partes do protocolo de imagem de perfusão miocárdica (MPI) ; avaliação cardíaca por RM da reserva de fluxo sanguíneo miocárdico (MBF); e somente aqueles sujeitos com sintomas significativos ou indicações clínicas procedem à avaliação invasiva "Laboratório de Cateterismo" da reserva de FSC (FSC Invasivo) Objetivo 1. Determinar a relação entre índice de perfusão miocárdica, FSC regional e reserva de perfusão coronariana medida de forma invasiva A primeira abordagem será avaliar as diferenças na perfusão miocárdica entre indivíduos com DM1 e não-DM empregando estresse vasodilatador com regadenoson. O índice de perfusão miocárdica descrito anteriormente será calculado para cada indivíduo. O índice relativo de perfusão será comparado diretamente com a reserva de FSC obtida de forma invasiva em cada território vascular avaliado.

Protocolos de Perfusão Miocárdica sob Estresse. Os indivíduos serão submetidos a MPI de estresse regadenoson com 400 mcg administrados como um bolus de 10 segundos, seguido de injeção de 30 mCi de Tc-99m-sestamibi. A imagem de perfusão Gated SPECT é então realizada em 30 minutos. Um estudo de repouso é realizado em um dia separado com uma dose semelhante de sestamibi administrada.

Protocolo de Aquisição. Todos os estudos SPECT são realizados com colimadores de orifícios paralelos e protocolo de aquisição fechado (janela 10% RR) adquirido em 16 intervalos de tempo. O processamento de dados de conjuntos de dados Gated são avaliados para contagens médias, corrigidos para dose, decaimento e tempo de imagem, são medidos em cada segmento utilizando 4D-MSPECT (INVIA, Ann Arbor, Michigan). O MPI é definido como as contagens de estresse corrigidas divididas pelas contagens de descanso corrigidas.

Análise estatística: Com base em nossa experiência anterior, aproximadamente um terço dos indivíduos com DM1 terá um índice de MP inferior a 1,5 para comparação direta com a reserva de fluxo invasiva medida. Isso pode ser tratado como uma variável binária ou como uma variável contínua, combinando todos os indivíduos com DM1 em comparação com os indivíduos de controle não DM. Os dados serão analisados ​​por meio de teste t não pareado, regressão linear e logística. As variáveis ​​contínuas são expressas como média ± desvio padrão (DP) e são comparadas entre os grupos por meio de testes t não pareados. Todas as análises estatísticas serão realizadas por meio de testes bicaudais com p < 0,05 considerado estatisticamente significativo.

Objetivo 2. Medir o fluxo sanguíneo coronário usando RMC de estresse com Regadenoson para determinar a reserva de MBF em indivíduos com DM tipo 1 em comparação com controles não diabéticos. Usando o método de um modelo de dois compartimentos com análise da função K trans, determinaremos a reserva de fluxo sanguíneo miocárdico por RM cardíaca. Essa abordagem usará bolus de regadenoson como vasodilatador para a resposta hiperêmica do leito arterial coronariano. Avaliaremos a relação da reserva de MBF ou falta de reserva com o estado da doença, ou seja, DM1 para indivíduos não DM. Além disso, compararemos regionalmente a reserva de MBF com o índice de MP obtido a partir de técnicas de radionuclídeos por territórios vasculares coronários. Da mesma forma, os valores de CAC obtidos no estudo de acompanhamento de 6 anos do CACTI serão diretamente comparados à medição do fluxo sanguíneo nas distribuições vasculares coronárias.

Protocolo CMR: Uma injeção IV na veia antecubital e conectada a um injetor de energia será realizada no scanner MR para imagem funcional e de perfusão (Symphony 1.5 T, Siemens Medical). Todas as imagens são adquiridas com uma bobina de superfície Phased Array de 4 canais. A imagem do fluxo sanguíneo é realizada em três cortes simultâneos de eixo curto (basal, médio e apical) adquiridos durante uma injeção inicial em bolus de gadolínio (0,04 mmol/kg a uma taxa de 5 ml/seg) seguida de uma injeção de 10 ml de solução salina administrada usando o injetor de energia. O ProHance é usado devido à sua menor viscosidade como agente de contraste. As fatias de eixo curto são adquiridas usando uma sequência de imagens SSFP com, TR/TE/flip 185ms/1,2ms/50 graus adquiridos dinamicamente e inseridos em uma matriz 330x 380). As imagens são adquiridas usando um campo de visão que varia de 280 a 400 mm. Uma primeira varredura de perfusão será realizada em repouso, seguida por uma segunda varredura durante a vasodilatação máxima cerca de 15 minutos depois. A hiperemia será iniciada com a administração de injeção em bolus de 400 mcg de regadenoson e a aquisição iniciada 1 minuto após a administração de regadenoson. Os indivíduos serão monitorados usando monitoramento de pressão arterial compatível com MRI e monitoramento de ECG de derivação única.

Análise de dados A análise quantitativa dos dados de fluxo sanguíneo de RM será realizada em uma estação de trabalho Leonardo usando o software de análise de perfusão Argus. As imagens foram registradas manualmente ajustando o registro horizontal e vertical de cada quadro. O pool sanguíneo dos ventrículos esquerdo e direito e seis regiões miocárdicas serão analisados ​​para extrair a inclinação linear durante o aumento inicial do sinal, bem como as intensidades de sinal inicial e de pico. Para extrair os sinais de inclinação, base e pico, uma linha foi ajustada manualmente ao sinal de subida (normalmente 4-6 pontos de tempo) e as posições de base e pico dos dados de subida foram identificadas manualmente. O declive normalizado (SlopeN) foi calculado por divisão pelo declive do reservatório de sangue do ventrículo esquerdo e o ganho de sinal líquido (SG) determinado subtraindo o inicial da intensidade de sinal de pico. O índice de reserva de fluxo miocárdico foi calculado para cada região miocárdica como a razão entre a curva de tempo-intensidade hiperêmica normalizada e a inclinação de tempo-intensidade basal normalizada.

Análise estatística: Com base na experiência anterior na literatura, aproximadamente um terço dos indivíduos com DM1 terá um índice de MP inferior a 1,5 para comparação direta com a reserva de fluxo medida invasiva. Os dados serão analisados ​​por meio de teste t não pareado, regressão linear e logística.

Objetivo 3. Determinar a relação entre a reserva de FSC nas distribuições vasculares e o grau de calcificação da artéria coronária.

Calcificação da artéria coronária. Todos os pacientes que retornaram foram previamente submetidos a varredura EBT. Esses dados descritos acima serão usados ​​para comparar com o novo MPI, reserva de fluxo sanguíneo miocárdico CMR e com o CFR medido de forma invasiva. A alteração regional será determinada dentro das distribuições vasculares coronárias padrão.

Protocolo do Subestudo Flow Reserve: Serão estudados diabéticos de alto risco com CAC > 100 (n=10) e amostra aleatória estratificada de não diabéticos de alto risco (n=10). A inclusão de sujeitos com reserva de perfusão anormal é importante, pois esse valor identificava sujeitos de alto risco na primeira fase do estudo e, portanto, é utilizado para selecionar indivíduos com alto risco de eventos cardíacos que clinicamente passariam por avaliação invasiva da anatomia coronariana. A imagem de perfusão será então o teste que estratifica os indivíduos em um risco adicional maior do que o CAC > 100. Os pacientes selecionados identificados como parte do Objetivo Específico 2 serão submetidos a um cateterismo cardíaco clinicamente indicado e a um estudo CFR basal. A angiografia coronária é o padrão clinicamente aceito para avaliação e diagnóstico de doença arterial coronariana.

Posteriormente, a reserva vasodilatadora da artéria coronária será avaliada usando a técnica de provocação intravenosa de regadenoson medida como a reserva de fluxo coronariano e a fração de reserva de fluxo avaliada por um fio-guia de fluxo Doppler.

Métodos para Reserva de Fluxo: A angiografia coronária seletiva é realizada usando a técnica padrão com cateteres de diagnóstico 5F no LCA e RCA. A artéria ou interesse determinado pela área anormal de perfusão miocárdica por SPECT ou RM será interrogada. A artéria de interesse será canulada com um cateter Guia 6F ou 7F. Uma pressão de 0,014 pol x 300 cm e um fio-guia com ponta Doppler (CombMap XT, Volcano Corp) serão avançados no leito distal do vaso de interesse. Após a otimização da pressão e do sinal Doppler, as medidas de velocidade e pressão serão obtidas em repouso e após indução de hiperemia máxima com bolus intravenoso de regadenoson. A reserva de fluxo coronário (CFR) será medida no vaso alvo de interesse após 1-2 minutos após o bolus IV. O CFVR absoluto será calculado como a razão entre a hiperemia e a velocidade média de pico do fluxo basal e o CFVR relativo como a razão entre o CFVR absoluto no vaso alvo e o CFVR absoluto na artéria de referência. Os valores de FFR e CFR serão categorizados de acordo com os valores de corte publicados de 0,75 e 2,0, respectivamente.