需要生物治疗的类风湿性关节炎患者的优化管理 (ORBIT)

根据 BSR Biologics 指南，抗 TNF 疗法已成为类风湿性关节炎 (RA) 患者治疗的既定部分已获 NICE 批准 1,2 其他生物药物，如利妥昔单抗，已获准在 NHS 中用于抗 TNF 治疗失败的患者。 3 利妥昔单抗对常规 DMARD 失败但尚未接受抗 TNF 治疗的患者也有效。 4 利妥昔单抗可能比抗肿瘤坏死因子治疗对生物学初治患者更有效或更不有效，但尚未进行头对头试验。 风湿病学家面临着这样一个问题——应该首先使用哪种生物制剂？

所有生物制剂都很昂贵，需要考虑可用疗法的相对成本效益。 NICE 和苏格兰医药协会 (SMC) 负责向 NHS 提供有关生物药物使用的指导，但人们认识到，作为 NICE/SMC 基础的健康经济模型存在很大的不确定性决定。 目前，随机对照试验表明抗TNF和利妥昔单抗治疗均有效。 虽然总体反应率看起来相似，但在有限有用性试验之间进行比较的试验人​​群之间存在重要差异，并且数据与疗效的重要临床差异相符。 NHS 面临的财务风险相当大：抗 TNF 治疗的费用约为每年 9-10,000 英镑；利妥昔单抗每个疗程的费用约为 3,500 英镑，需要（平均）每 6-9 个月重复一次，每年的费用为 4700 - 7000 英镑。 在苏格兰，2007 年约有 450 名未接受过生物制剂治疗的 RA 患者开始使用抗 TNF 药物（个人交流），这相当于英国每年约有 4-5000 名患者开始抗 TNF 治疗，每年的费用为 ~ 4000万英镑。 如果利妥昔单抗被证明对未接受过生物制剂治疗的患者与抗 TNF 疗法一样有效，这可能会导致 NHS 每年节省 9 - 2000 万英镑，具体取决于所需的利妥昔单抗再治疗的频率。 另一方面，如果抗 TNF 疗法比利妥昔单抗疗法更有效，那么有充分的证据为 NICE/SMC 评估提供信息将非常重要，否则可能会从当前文献中得出利妥昔单抗提供更具成本效益的方法的结论。

拟议的试验是一项随机对照试验，将根据 BSR 指南比较两种治疗策略对需要生物治疗的患者的疗效和成本效益：首先开始抗 TNF 治疗，然后先使用利妥昔单抗。 如果出现毒性、缺乏反应或反应丧失，治疗将转为替代技术。 治疗剂量和时间表将根据所有药物的当前许可剂量；利妥昔单抗将根据最近在未接受过生物制剂治疗的患者中进行的试验使用，这有望成为罗氏申请许可证延期（个人通信）的基础。 5,6 将采取务实的抗 TNF 治疗方法：抗 TNF 药物（依那西普、英夫利昔单抗或阿达木单抗）的选择存在差异，并且没有共识（或证据）表明一种药物优于另一种药物。 这一事实得到了 NICE 的认可，NICE 建议使用抗 TNF 疗法，但尚未确定首选的抗 TNF 药物。 在英国，出于后勤原因，绝大多数患者使用两种皮下制剂（依那西普或阿达木单抗）中的一种而不是英夫利昔单抗进行治疗。 因此，根据风湿病学家的讨论和建议，参加试验并被随机分配接受抗 TNF 治疗的患者将接受阿达木单抗或依那西普治疗。 有证据表明，类风湿因子和抗 CCP 抗体血清学阴性的患者不太可能对利妥昔单抗治疗产生反应，7 并且一致认为此类患者应接受抗 TNF 治疗，并且不符合试用。 安全性仍然是患者和临床医生关注的一个重要问题，所有不良事件都将被仔细记录，尽管这种规模的试验无法排除治疗之间在严重不良事件发生率方面的临床相关差异。 抗 TNF 和利妥昔单抗治疗的副作用不同，但两种治疗方式都与感染风险增加有关。 相反，一些不良反应与抗 TNF 特异性相关（例如 脱髓鞘）或利妥昔单抗（例如 进行性多灶性白质脑病）治疗。 对 B 细胞仍然耗尽的患者添加抗 TNF 疗法的安全性很重要。 迄今为止的证据表明，这些患者发生严重感染性并发症的风险没有显着增加，8 但从利妥昔单抗转为抗 TNF 治疗的患者的不良事件发生率将与那些从抗肿瘤坏死因子转为利妥昔单抗。

此外，共存的抑郁症在重度 RA 患者中很常见，并且已被证明会显着降低患者对抗 TNF 治疗的反应，并增加其副作用。 不知道利妥昔单抗是否会产生类似的效果。 如果预先存在的抑郁症对抗 TNF 和利妥昔单抗治疗反应的影响不同，这可能会对常规临床护理中抑郁症患者的生物学选择产生重大影响。

众所周知，只有一部分患者通过生物疗法达到缓解或低疾病活动状态 (LDAS)。 部分响应或无响应会带来巨大的成本，包括 NHS 的经济负担和患者暴露于潜在不良事件的风险。 预测最有可能出现临床反应的患者将有助于临床医生做出决策，减少对患者不必要的不​​良影响，并带来可观的健康效用益处。 同意参加 ORBIT 的患者将被要求考虑，此外，他们是否同意接受滑膜活检作为试验研究的一部分，该试验将检验 RA 患者的滑膜组织携带分子和/或细胞特征的假设（ “病原体”）可以被捕获以优化生物制剂的合理选择，从而提高实现高门槛终点的患者比例。

超声引导活检是一种安全、耐受性良好的技术，可使大部分患者接触到滑膜。 在用多种免疫调节剂治疗后，滑膜活检中的某些分子和细胞特征（例如 SL-CD68 表达）预测随后的临床改善。 然而，临床试验和经验表明，生物疗法针对炎症的离散细胞或分子成分的反应存在异质性，因此目前，确定特定个体的最佳生物疗法主要是反复试验的问题。 因此，我们旨在研究滑膜内的病理特征（我们建议称之为“滑膜病理型”）是否可用于指导先验生物制剂的选择，并且将询问参加试验的患者亚组进行滑膜活检。 具体来说，我们将解决以下问题：在具有与异位生发形成相称的特征的滑膜活检患者中使用利妥昔单抗，或在弥漫性炎症患者中使用 TNF 阻滞剂，是否会提高反应率？ 如果成功，这项研究将为生物制剂的选择提供一种新的以活检为主导的基本原理。 此外，来自 ORBIT 登记的所有患者的血清、RNA 和基因组 DNA 样本将有助于 MRC 资助的 PEAC（早期关节炎队列的病理生物学）生物库。 它们将为未来的分析和单独的相关应用程序提供资源。