Optimální léčba pacientů s revmatoidní artritidou vyžadujících biologickou léčbu (ORBIT)

Anti-TNF terapie se stala zavedenou součástí léčby pacientů s revmatoidní artritidou (RA), kteří nemají (nebo si neudržují) adekvátní odpověď na konvenční chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) podle pokynů BSR Biologics, které mají bylo schváleno NICE 1,2 Jiné biologické léky, jako je rituximab, byly schváleny pro použití v NHS u pacientů, u kterých selhala anti-TNF terapie.3 Rituximab je účinný také u pacientů, u kterých selhaly konvenční DMARD, ale dosud nebyli vystaveni léčbě anti-TNF.4 Je možné, že rituximab je více či méně účinný než léčba anti-TNF u biologických naivních pacientů, ale přímé studie nebyly provedeny. Revmatologové se potýkají s otázkou – které biologické nasadit jako první?

Všechna biologická léčiva jsou drahá a je třeba zvážit relativní nákladovou efektivitu dostupných terapií. NICE a Scottish Medicines Consortium (SMC) jsou pověřeny poskytováním pokynů NHS ohledně používání biologických léků, ale uznává se, že existuje velká nejistota spojená se zdravotně ekonomickým modelováním, které je základem NICE/SMC. rozhodnutí. V současné době randomizované kontrolované studie ukázaly, že léčba anti-TNF i rituximab jsou účinné. I když se celková míra odpovědi jeví jako podobná, mezi populacemi ve studiích byly významné rozdíly, které umožňují srovnání mezi studiemi s omezenou užitečností, a údaje jsou kompatibilní s důležitými klinickými rozdíly v účinnosti. Finanční riziko, kterému je NHS vystaveno, je značné: náklady na anti-TNF terapii jsou přibližně 9-10 000 GBP ročně; rituximab stojí ~3500 GBP za léčebný cyklus, který je třeba opakovat (v průměru) každých 6-9 měsíců, což představuje roční náklady 4700 - 7000 GBP. Ve Skotsku bylo v roce 2007 přibližně 450 biologicky naivních pacientů s RA, kteří začali užívat anti-TNF lék (osobní sdělení), což znamená, že každý rok ve Spojeném království zahájí léčbu anti-TNF přibližně 4–5 000 pacientů s ročními náklady ~ 40 milionů liber. Pokud by se rituximab ukázal jako stejně účinný u pacientů dosud neléčených biologicky jako léčba anti-TNF, mohlo by to vést k úsporám NHS ve výši 9 – 20 milionů GBP ročně v závislosti na frekvenci opakované léčby rituximabem, která byla vyžadována. Na druhou stranu, pokud je anti-TNF terapie účinnější než terapie rituximabem, bylo by velmi důležité mít dobré důkazy pro informování hodnocení NICE/SMC, která by jinak mohla ze současné literatury vyvodit závěr, že rituximab poskytuje nákladově efektivnější přístup.

Navrhovaná studie je randomizovaná kontrolovaná studie, která bude porovnávat účinnost a nákladovou efektivitu dvou léčebných strategií u pacientů, kteří vyžadují biologickou léčbu podle doporučení BSR: nejprve začít s anti-TNF terapií, ve srovnání s prvním použitím rituximabu. Léčba bude převedena na alternativní technologii v případě toxicity, nedostatku nebo ztráty odezvy. Dávky a schémata léčby budou podle aktuálních povolených dávek všech léků; rituximab bude používán v souladu s nedávnými studiemi u biologicky dosud neléčených pacientů, což by mělo být základem pro žádost společnosti Roche o prodloužení licence (osobní komunikace).5,6 K léčbě anti-TNF bude zvolen pragmatický přístup: existují rozdíly ve výběru anti-TNF léku (etanercept, infliximab nebo adalimumab) a neexistuje shoda (nebo důkazy), že jeden je lepší než jiný. Tuto skutečnost uznává NICE, která doporučuje použití anti-TNF terapie, ale neidentifikovala anti-TNF lék první volby. Ve Spojeném království je velká většina pacientů z logistických důvodů léčena jedním ze dvou subkutánních přípravků (etanercept nebo adalimumab) spíše než infliximabem. Pacienti zařazení do studie, kteří jsou randomizováni k léčbě anti-TNF, budou tedy léčeni buď adalimumabem, nebo etanerceptem, po diskusi a doporučení svého revmatologa. Existují důkazy, že u pacientů, kteří jsou séronegativní na revmatoidní faktor a protilátky proti CCP, je méně pravděpodobné, že budou reagovat na léčbu rituximabem7, a panuje shoda v tom, že tito pacienti by měli být léčeni anti-TNF terapií a nebudou způsobilí pro léčbu zkouška. Bezpečnost zůstává důležitým zájmem pro pacienty a klinické lékaře a všechny nežádoucí příhody budou pečlivě zaznamenávány, ačkoli studie tohoto rozsahu nebude mít sílu vyloučit klinicky významné rozdíly mezi léčbami v četnosti závažných nežádoucích příhod. Profily vedlejších účinků léčby anti-TNF a rituximabem se liší, ale obě modality léčby jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce. Naproti tomu některé nežádoucí účinky jsou spojeny specificky s anti-TNF (např. demyelinizace) nebo rituximab (např. terapie progresivní multifokální leukoencefalopatie). Důležitá je bezpečnost přidání anti-TNF terapie pacientům, kteří zůstávají deplecí B-buněk. Dosavadní důkazy naznačují, že u těchto pacientů nedochází k významnému zvýšení rizika závažných infekčních komplikací8, ale srovnání četnosti nežádoucích příhod u pacientů přecházejících z rituximabu na anti-TNF léčbu bude porovnáno s četností pozorovanou u ti, kteří přecházejí z anti-TNF na rituximab.

Kromě toho je u pacientů s těžkou RA běžná koexistující deprese a bylo prokázáno, že významně snižuje odpověď pacientů na anti-TNF terapii a zvyšuje vedlejší účinky. Není známo, zda se podobný účinek vyskytuje u rituximabu. Pokud se účinek preexistující deprese na odpověď mezi anti-TNF a rituximabovou terapií liší, mohlo by to mít velký dopad na biologickou volbu u pacientů s depresí v běžné klinické péči.

Je známo, že pouze část pacientů dosáhne remise nebo stavu nízké aktivity onemocnění (LDAS) pomocí biologické léčby. Částečná nebo nereakce znamená značné náklady, které zahrnují ekonomickou zátěž pro NHS a vystavení pacienta potenciálním nežádoucím příhodám. Předpovídání těch pacientů, u kterých je nejpravděpodobnější výskyt klinických odpovědí, by pomohlo lékařům při rozhodování, snížilo by zbytečné nežádoucí účinky na pacienty a přineslo by značné přínosy pro zdraví. Pacienti, kteří souhlasí s účastí na ORBIT, budou požádáni, aby zvážili, zda by navíc souhlasili s podstoupením synoviální biopsie v rámci pilotní studie, která bude testovat hypotézu, že synoviální tkáň u pacientů s RA nese molekulární a/nebo buněčný podpis ( „patotyp“), který lze zachytit za účelem optimalizace racionálního výběru biologických činidel, a tím zvýšit podíl pacientů dosahujících vysoce překážkové koncové body.

Biopsie naváděná ultrazvukem je bezpečná, dobře tolerovaná technika, která zpřístupňuje synovii u vysokého procenta pacientů. Po léčbě různými imunomodulačními činidly se některé molekulární a buněčné rysy v rámci synoviálních biopsií (např. SL-CD68 exprese) předpovídají následné klinické zlepšení. Klinické studie a zkušenosti však naznačují heterogenitu odpovědí na cílení jednotlivých buněčných nebo molekulárních složek zánětu pomocí biologických terapií, takže v současnosti je stanovení optimální biologické terapie pro daného jedince z velké části otázkou pokusů a omylů. Proto se snažíme prozkoumat, zda by patologické rysy v synoviální membráně (které navrhujeme nazvat „synoviální patotyp“) mohly být použity k řízení výběru biologického činidla a priori, a bude dotázána podskupina pacientů zařazených do studie. podstoupit synoviální biopsii. Konkrétně se budeme zabývat otázkou: zlepšuje použití rituximabu u pacientů se synoviálními biopsiemi obsahujícími znaky úměrné ektopické tvorbě zárodků nebo blokátoru TNF u pacientů s difuzním zánětem míru odezvy? Pokud bude tato studie úspěšná, poskytne nové zdůvodnění výběru biologické látky na základě biopsie. Navíc vzorky séra, RNA a genomové DNA od všech pacientů zařazených do ORBIT přispějí do biobanky PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) financované MRC. Poskytnou zdroj pro budoucí analýzu a samostatné relevantní aplikace.