Biológiai terápiát igénylő rheumatoid arthritises betegek optimális kezelése (ORBIT)

Az anti-TNF terápia a rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek kezelésének bevált részévé vált, akik nem reagálnak (vagy nem tartanak fenn) megfelelő választ a hagyományos betegséget módosító reumaellenes szerekre (DMARD) a BSR Biologics irányelvei szerint. A NICE jóváhagyta. 1,2 Más biológiai gyógyszerek, például a rituximab, az NHS-ben engedélyezett olyan betegeknél, akiknél sikertelen volt az anti-TNF-terápia.3 A rituximab olyan betegeknél is hatásos, akiknél a hagyományos DMARD-kezelés sikertelen volt, de még nem részesültek TNF-ellenes kezelésben. Lehetséges, hogy a rituximab többé-kevésbé hatásos, mint az anti-TNF-terápia a biológiailag még nem kezelt betegeknél, de nem végeztek közvetlen vizsgálatokat. A reumatológusok azzal a kérdéssel szembesülnek – melyik biológiai szert érdemes először használni?

Minden biológiai gyógyszer drága, és figyelembe kell venni a rendelkezésre álló terápiák viszonylagos költséghatékonyságát. A NICE és a Scottish Medicines Consortium (SMC) feladata, hogy útmutatást adjon az NHS-nek a biológiai gyógyszerek használatával kapcsolatban, de elismert tény, hogy a NICE/SMC alapját képező egészségügyi gazdasági modellezéssel kapcsolatban nagy a bizonytalanság. döntéseket. Jelenleg randomizált, ellenőrzött vizsgálatok kimutatták, hogy az anti-TNF és a rituximab terápia egyaránt hatékony. Noha az általános válaszarány hasonlónak tűnik, jelentős különbségek voltak a vizsgálati populációk között, amelyek a korlátozott hasznosságú vizsgálatok összehasonlítását teszik lehetővé, és az adatok összeegyeztethetők a hatékonyságban mutatkozó fontos klinikai különbségekkel. A pénzügyi kockázat, amelynek az NHS ki van téve, jelentős: a TNF-ellenes terápia költsége körülbelül évi 9-10 000 GBP; A rituximab körülbelül 3500 GBP-ba kerül kezelésenként, amelyet (átlagosan) 6-9 havonta meg kell ismételni, ami éves költsége 4700-7000 GBP. Skóciában körülbelül 450 biológiailag naiv RA-s beteg kezdett TNF-ellenes gyógyszert szedni 2007-ben (személyes kommunikáció), ami azt jelenti, hogy az Egyesült Királyságban évente körülbelül 4-5000 beteg kezdi meg az anti-TNF-terápiát, éves költsége kb. 40 millió font. Ha a rituximab ugyanolyan hatásosnak bizonyulna a biológiailag még nem kezelt betegeknél, mint az anti-TNF-terápia, ez évi 9-20 millió GBP megtakarítást eredményezne az NHS számára, attól függően, hogy milyen gyakorisággal ismételt rituximab-kezelésre van szükség. Másrészt, ha az anti-TNF-terápia hatékonyabb, mint a rituximab-terápia, nagyon fontos lenne, hogy megfelelő bizonyítékok álljanak rendelkezésre a NICE/SMC-értékelésekhez, amelyek egyébként a jelenlegi irodalomból arra a következtetésre juthatnak, hogy a rituximab költséghatékonyabb megközelítést tesz lehetővé.

A javasolt vizsgálat egy randomizált, kontrollált vizsgálat, amely két kezelési stratégia hatékonyságát és költséghatékonyságát fogja összehasonlítani azoknál a betegeknél, akiknek a BSR-irányelvek szerint biológiai kezelésre van szükségük: először az anti-TNF terápiával kezdik, és először a rituximab alkalmazásával. A kezelést átváltják az alternatív technológiára toxicitás, a válasz hiánya vagy elvesztése esetén. A kezelési dózisok és ütemezések az összes gyógyszer jelenlegi engedélyezett adagjai szerint alakulnak; A rituximabot a biológiai kezelésben nem részesült betegeken végzett közelmúltbeli kísérleteknek megfelelően fogják alkalmazni, amelyek várhatóan a Roche engedély meghosszabbítási kérelmének alapját fogják képezni (személyes kommunikáció).5,6 Az anti-TNF terápia gyakorlatias megközelítést alkalmaz: eltérések mutatkoznak az anti-TNF gyógyszer (etanercept, infliximab vagy adalimumab) megválasztásában, és nincs konszenzus (vagy bizonyíték) arra vonatkozóan, hogy az egyik jobb a másiknál. Ezt a tényt a NICE elismeri, és javasolja az anti-TNF terápia alkalmazását, de nem azonosított választott anti-TNF gyógyszert. Az Egyesült Királyságban a betegek túlnyomó többségét logisztikai okokból infliximab helyett a két szubkután készítmény (etanercept vagy adalimumab) valamelyikével kezelik. Ezért a vizsgálatba bevont és az anti-TNF-kezelésre randomizált betegeket adalimumabbal vagy etanercepttel kezelik a reumatológus megbeszélése és tanácsa alapján. Bizonyíték van arra, hogy azok a betegek, akik szero-negatívak a rheumatoid faktorra és az anti-CCP antitestekre, kisebb valószínűséggel reagálnak a rituximab-terápiára,7 és a konszenzus az, hogy az ilyen betegeket anti-TNF-terápiával kell kezelni, és nem lesznek jogosultak a kezelésre. a próba. A biztonság továbbra is fontos aggodalomra ad okot a betegek és a klinikusok számára, és minden nemkívánatos eseményt gondosan fel kell jegyezni, bár egy ekkora vizsgálat nem képes kizárni a kezelések közötti klinikailag jelentős különbségeket a súlyos nemkívánatos események arányában. Az anti-TNF és a rituximab terápia mellékhatásprofilja eltérő, de mindkét kezelési mód a fertőzés fokozott kockázatával jár. Ezzel szemben bizonyos mellékhatások kifejezetten az anti-TNF-hez kapcsolódnak (pl. demyelinizáció) vagy rituximab (pl. Progresszív multifokális leukoencephalopathia) terápia. Fontos az anti-TNF-terápia biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél továbbra is kimerült a B-sejt. Az eddigi bizonyítékok azt sugallják, hogy ezeknél a betegeknél nem nő a súlyos fertőzéses szövődmények kockázata,8 de a rituximabról anti-TNF-kezelésre áttérő betegeknél a mellékhatások arányának összehasonlítása az akik az anti-TNF-et rituximabbra váltják.

Ezenkívül az egyidejűleg fennálló depresszió gyakori a súlyos RA-ban szenvedő betegeknél, és kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a betegek válaszreakcióját az anti-TNF-kezelésre, valamint növeli a mellékhatásokat. Nem ismert, hogy hasonló hatás jelentkezik-e a rituximab esetében. Ha a már meglévő depresszió hatása a válaszreakcióra eltér az anti-TNF és a rituximab terápia között, ez jelentős hatással lehet a depressziós betegek biológiai választására a rutin klinikai ellátásban.

Ismeretes, hogy a betegek csak egy része ér el remissziót vagy alacsony betegségaktivitási állapotot (LDAS) biológiai terápiával. A részleges vagy nem reagálás jelentős költséggel jár, ami az NHS-re nehezedő gazdasági terhet és a beteg potenciális nemkívánatos eseményeknek való kitettségét foglalja magában. Azon betegek előrejelzése, akiknél a legnagyobb valószínűséggel fordul elő klinikai válasz, elősegítené a klinikusok döntéshozatalát, csökkentené a betegeket érintő szükségtelen káros hatásokat, és jelentős egészségügyi haszonnal járna. Azokat a betegeket, akik beleegyeznek az ORBIT-ben való részvételbe, felkérik, hogy fontolják meg, hogy ezen kívül beleegyeznek-e a szinoviális biopsziába egy olyan kísérleti vizsgálat részeként, amely azt a hipotézist teszteli, hogy az RA-s betegek ízületi szövete molekuláris és/vagy sejtes aláírást hordoz. „patotípus”), amely rögzíthető a biológiai ágensek racionális megválasztásának optimalizálása érdekében, ezáltal növelve a magas akadályú végpontokat elérő betegek arányát.

Az ultrahang-vezérelt biopszia egy biztonságos, jól tolerálható technika, amely a betegek nagy részénél teszi hozzáférhetővé a szinoviumot. Különféle immunmoduláló szerekkel végzett kezelést követően bizonyos molekuláris és sejtes jellemzők a szinoviális biopsziákon belül (pl. SL-CD68 expresszió) előrevetítik a későbbi klinikai javulást. A klinikai vizsgálatok és a tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy a gyulladás diszkrét sejt- vagy molekuláris komponenseinek biológiai terápiákkal történő megcélzására adott válaszok heterogenitást mutatnak, így jelenleg az optimális biológiai terápia meghatározása egy adott egyén számára nagyrészt próba és hiba kérdése. Ezért arra törekszünk, hogy megvizsgáljuk, hogy a szinoviális membránon belüli patológiás jellemzők (amelyet „szinoviális patotípusnak” nevezünk) felhasználhatók-e a biológiai ágens kiválasztásának eleve irányítására, és megkérdezzük a vizsgálatba bevont betegek egy alcsoportját. szinoviális biopszián kell átesni. Konkrétan a következő kérdéssel foglalkozunk: javítja-e a válaszarányt a rituximab alkalmazása olyan betegeknél, akiknél az ektopiás csíraképződéssel arányos jellemzőket tartalmazó szinoviális biopszia, vagy a TNF-blokkoló alkalmazása diffúz gyulladásos betegeknél? Ha sikeres, ez a tanulmány új, biopszia által vezetett indoklást nyújt a biológiai ágens kiválasztásához. Ezenkívül az ORBIT-be bevont összes beteg szérum-, RNS- és genomiális DNS-mintái hozzájárulnak az MRC által finanszírozott PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) biobankhoz. Erőforrást biztosítanak a jövőbeni elemzésekhez és külön releváns alkalmazásokhoz.