Оптимальное ведение пациентов с ревматоидным артритом, нуждающихся в биологической терапии (ORBIT)

Терапия анти-ФНО стала неотъемлемой частью лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА), у которых отсутствует (или сохраняется) адекватный ответ на обычные противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (БМАРП), в соответствии с рекомендациями BSR Biologics, которые был одобрен NICE 1,2. Другие биологические препараты, такие как ритуксимаб, были одобрены для использования в NHS у пациентов, у которых терапия анти-ФНО оказалась неэффективной.3 Ритуксимаб также эффективен у пациентов с неэффективностью обычных БПВП, но еще не подвергавшихся анти-ФНО терапии.4 Возможно, что ритуксимаб более или менее эффективен, чем терапия против TNF, у пациентов, ранее не подвергавшихся биологическому лечению, но прямые испытания не проводились. Перед ревматологами стоит вопрос – какой биопрепарат использовать в первую очередь?

Все биологические препараты дороги, и необходимо учитывать относительную экономическую эффективность доступных методов лечения. NICE и Шотландский медицинский консорциум (SMC) отвечают за предоставление NHS рекомендаций по использованию биологических препаратов, но признано, что существует большая неопределенность, связанная с экономическим моделированием здравоохранения, которое лежит в основе NICE/SMC. решения. В настоящее время рандомизированные контролируемые исследования показали, что терапия анти-ФНО и ритуксимабом эффективны. В то время как общие показатели ответа кажутся схожими, между исследуемыми популяциями были важные различия, которые позволяют сравнивать испытания с ограниченной полезностью, и данные совместимы с важными клиническими различиями в эффективности. Финансовый риск, которому подвергается NHS, значителен: стоимость терапии против TNF составляет примерно 9–10 000 фунтов стерлингов в год; ритуксимаб стоит около 3500 фунтов стерлингов за курс лечения, который необходимо повторять (в среднем) каждые 6–9 месяцев, что составляет 4700–7000 фунтов стерлингов в год. В Шотландии в 2007 г. (личное сообщение) было около 450 пациентов с ревматоидным артритом, ранее не подвергавшихся биологическому лечению, которые начали лечение препаратом против ФНО, что означает, что около 4-5000 пациентов ежегодно начинают лечение против ФНО в Великобритании при годовой стоимости ~ 40 миллионов фунтов стерлингов. Если бы ритуксимаб оказался столь же эффективным у пациентов, не подвергавшихся биологическому лечению, как и терапия против TNF, это могло бы привести к экономии NHS в размере 9–20 миллионов фунтов стерлингов в год, в зависимости от частоты повторного лечения ритуксимабом, которое требовалось. С другой стороны, если терапия против TNF более эффективна, чем терапия ритуксимабом, было бы очень важно иметь веские доказательства, чтобы информировать об оценках NICE/SMC, которые в противном случае могли бы сделать вывод из текущей литературы, что ритуксимаб обеспечивает более рентабельный подход.

Предлагаемое исследование представляет собой рандомизированное контролируемое исследование, в котором будет сравниваться эффективность и экономическая эффективность двух стратегий лечения пациентов, которым требуется биологическое лечение в соответствии с рекомендациями BSR: сначала начинать с терапии анти-ФНО по сравнению с первым применением ритуксимаба. Лечение будет переключено на альтернативную технологию в случае токсичности, отсутствия или потери ответа. Дозы и схемы лечения будут соответствовать текущим лицензированным дозам всех лекарств; ритуксимаб будет использоваться в соответствии с недавними исследованиями у пациентов, ранее не получавших биологических препаратов, что, как ожидается, станет основанием для подачи заявки «Рош» на продление лицензии (личное сообщение)5,6. Будет применяться прагматичный подход к терапии против TNF: существуют различия в выборе препарата против TNF (этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб), и нет единого мнения (или доказательств) того, что один из них лучше другого. Этот факт признан NICE, который рекомендует использовать терапию против TNF, но не определил препарат выбора против TNF. В Великобритании подавляющее большинство пациентов лечат одним из двух подкожных препаратов (этанерцепт или адалимумаб), а не инфликсимабом по логистическим причинам. Следовательно, пациенты, включенные в исследование и рандомизированные для лечения анти-ФНО, будут получать либо адалимумаб, либо этанерцепт после обсуждения и рекомендаций своего ревматолога. Имеются данные о том, что пациенты с серонегативными реакциями на ревматоидный фактор и антитела к ЦЦП с меньшей вероятностью реагируют на терапию ритуксимабом,7 и все согласны с тем, что таких пациентов следует лечить анти-ФНО терапией, и они не будут иметь права на лечение. судебный процесс. Безопасность остается важной проблемой для пациентов и клиницистов, и все нежелательные явления будут тщательно регистрироваться, хотя исследование такого масштаба не сможет исключить клинически значимые различия между видами лечения в частоте серьезных нежелательных явлений. Профили побочных эффектов при терапии анти-ФНО и ритуксимабом различаются, но оба метода лечения связаны с повышенным риском инфекции. Напротив, некоторые побочные эффекты связаны именно с анти-ФНО (например, демиелинизация) или ритуксимаб (например, Терапия прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Безопасность добавления анти-ФНО терапии пациентам, у которых сохраняется истощение В-клеток, имеет важное значение. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии значительного увеличения риска серьезных инфекционных осложнений у этих пациентов,8 но сравнение частоты нежелательных явлений у пациентов, переходящих с ритуксимаба на терапию анти-ФНО, будет сравниваться с частотой, наблюдаемой в те переходят с анти-ФНО на ритуксимаб.

Кроме того, сопутствующая депрессия часто встречается у пациентов с тяжелым РА и, как было показано, значительно снижает реакцию пациентов на терапию анти-ФНО и увеличивает побочные эффекты от нее. Неизвестно, возникает ли аналогичный эффект при применении ритуксимаба. Если влияние ранее существовавшей депрессии на ответ на терапию анти-ФНО и ритуксимабом различается, это может иметь большое влияние на биологический выбор для пациентов с депрессией при обычном клиническом лечении.

Известно, что только часть пациентов достигает ремиссии или состояния низкой активности заболевания (LDAS) при биологической терапии. Частичный ответ или отсутствие ответа влечет за собой значительные затраты, включая экономическую нагрузку на НСЗ и подверженность пациента потенциальным неблагоприятным событиям. Прогнозирование тех пациентов, у которых наиболее вероятно развитие клинического ответа, поможет клиницистам в принятии решений, уменьшит ненужные побочные эффекты для пациентов и принесет значительную пользу для здоровья. Пациентов, которые согласятся участвовать в ORBIT, попросят рассмотреть, согласятся ли они, кроме того, на биопсию синовиальной оболочки в рамках пилотного исследования, которое проверит гипотезу о том, что синовиальная ткань у пациентов с РА несет молекулярную и/или клеточную сигнатуру. «патотип»), которые можно зафиксировать для оптимизации рационального выбора биологических агентов, чтобы тем самым увеличить долю пациентов, достигших конечных точек с высокими барьерами.

Биопсия под ультразвуковым контролем является безопасным, хорошо переносимым методом, который делает синовиальную оболочку доступной у значительной части пациентов. После лечения различными иммуномодулирующими агентами определенные молекулярные и клеточные особенности в биоптатах синовиальной оболочки (например, экспрессия SL-CD68) предсказывают последующее клиническое улучшение. Тем не менее, клинические испытания и опыт указывают на гетерогенность ответов на воздействие на отдельные клеточные или молекулярные компоненты воспаления с помощью биологической терапии, так что в настоящее время определение оптимальной биологической терапии для данного человека в значительной степени является методом проб и ошибок. Поэтому мы стремимся исследовать, могут ли патологические особенности в синовиальной оболочке (которые мы предлагаем называть «синовиальным патотипом») использоваться для выбора биологического агента априори, и будет задана подгруппа пациентов, включенных в исследование. пройти синовиальную биопсию. В частности, мы рассмотрим вопрос: улучшает ли частоту ответа применение ритуксимаба у пациентов с синовиальными биоптатами, содержащими признаки, соизмеримые с эктопическим герминативным образованием, или блокатора ФНО у пациентов с диффузным воспалением? В случае успеха это исследование предоставит новое обоснование выбора биологического агента на основе биопсии. Кроме того, образцы сыворотки, РНК и геномной ДНК от всех пациентов, зарегистрированных в ORBIT, будут внесены в биобанк PEAC (когорта патобиологии раннего артрита), финансируемый MRC. Они предоставят ресурс для будущего анализа и отдельных соответствующих приложений.