Biologista hoitoa tarvitsevien nivelreumapotilaiden optimaalinen hoito (ORBIT)

Anti-TNF-hoidosta on tullut vakiintunut osa sellaisten nivelreumapotilaiden hoitoa, joilla ei ole (tai ylläpidetään) riittävää vastetta tavanomaisille sairautta modifioiville reumalääkkeille (DMARD) BSR Biologics -ohjeiden mukaisesti. NICE on hyväksynyt 1,2 Muut biologiset lääkkeet, kuten rituksimabi, on hyväksytty käytettäväksi NHS:ssä potilailla, joiden anti-TNF-hoito on epäonnistunut.3 Rituksimabi on tehokas myös potilailla, joille tavanomaiset DMARD-lääkkeet ovat epäonnistuneet, mutta jotka eivät ole vielä saaneet anti-TNF-hoitoa. On mahdollista, että rituksimabi on enemmän tai vähemmän tehokas kuin anti-TNF-hoito potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet biologisia lääkkeitä, mutta henkilökohtaisia ​​tutkimuksia ei ole tehty. Reumatologit kohtaavat kysymyksen - mitä biologista lääkettä tulisi käyttää ensin?

Kaikki biologiset lääkkeet ovat kalliita, ja saatavilla olevien hoitojen suhteellinen kustannustehokkuus on otettava huomioon. NICE ja Scottish Medicines Consortium (SMC) ovat vastuussa neuvojen antamisesta NHS:lle biologisten lääkkeiden käytöstä, mutta tiedetään, että NICE/SMC:n perustana olevaan terveystaloudelliseen mallinnukseen liittyy paljon epävarmuutta. päätökset. Tällä hetkellä satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että anti-TNF- ja rituksimabihoito ovat molemmat tehokkaita. Vaikka yleiset vasteprosentit näyttävät samanlaisilta, tutkimuspopulaatioiden välillä oli merkittäviä eroja, joiden perusteella verrattiin hyödyllisiä tutkimuksia, ja tiedot ovat yhteensopivia merkittävien tehokkuuden kliinisten erojen kanssa. Taloudellinen riski, jolle NHS altistuu, on huomattava: anti-TNF-hoidon kustannukset ovat noin 9–10 000 puntaa vuodessa; Rituksimabi maksaa ~3 500 puntaa hoitojaksoa kohti, joka on toistettava (keskimäärin) 6-9 kuukauden välein, jolloin vuosikustannukset ovat 4 700 - 7 000 puntaa. Skotlannissa noin 450 naiivia nivelreumapotilasta aloitti anti-TNF-lääkkeen vuonna 2007 (henkilökohtainen viestintä), mikä tarkoittaa, että noin 4-5000 potilasta aloitti anti-TNF-hoidon joka vuosi Isossa-Britanniassa, vuosikustannuksilla ~ 40 miljoonaa puntaa. Jos rituksimabi osoittautuisi yhtä tehokkaaksi potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet biologisia lääkkeitä, kuin anti-TNF-hoito, tämä voisi johtaa NHS:lle 9–20 miljoonan punnan säästöihin vuodessa, riippuen tarvittavan rituksimabihoidon tiheydestä. Toisaalta, jos anti-TNF-hoito on tehokkaampaa kuin rituksimabihoito, olisi erittäin tärkeää saada hyviä todisteita NICE/SMC-arvioinneille, jotka voisivat muuten nykyisen kirjallisuuden perusteella päätellä, että rituksimabi tarjoaa kustannustehokkaamman lähestymistavan.

Ehdotettu tutkimus on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan kahden hoitostrategian tehokkuutta ja kustannustehokkuutta potilailla, jotka tarvitsevat biologista hoitoa BSR:n ohjeiden mukaisesti: aloitetaan ensin anti-TNF-hoidolla, verrattuna rituksimabin käyttöön ensin. Hoito vaihdetaan vaihtoehtoiseen tekniikkaan, jos ilmenee myrkyllisyyttä, vasteen puute tai häviäminen. Hoitoannokset ja aikataulut ovat kaikkien lääkkeiden voimassa olevien luvanvaraisten annosten mukaisia; rituksimabia käytetään äskettäin biologisesti aiemmin saamattomilla potilailla tehtyjen tutkimusten mukaisesti, minkä odotetaan muodostavan perustan Rochen lisenssin jatkamista koskevalle hakemukselle (henkilökohtainen viestintä).5,6 Anti-TNF-hoitoon noudatetaan pragmaattista lähestymistapaa: anti-TNF-lääkkeen (etanersepti, infliksimabi tai adalimumabi) valinnassa on eroja, eikä ole yksimielisyyttä (tai näyttöä) siitä, että jokin toinen on parempi kuin toinen. Tämän tosiasian tunnustaa NICE, joka suosittelee anti-TNF-hoidon käyttöä, mutta ei ole tunnistanut valittua anti-TNF-lääkettä. Isossa-Britanniassa valtaosaa potilaista hoidetaan logistisista syistä jommallakummalla kahdesta ihonalaisesta valmisteesta (etanerseptistä tai adalimumabista) infliksimabin sijaan. Tästä syystä tutkimukseen osallistuvia potilaita, jotka on satunnaistettu saamaan anti-TNF-hoitoa, hoidetaan joko adalimumabilla tai etanerseptillä reumatologinsa keskustelun ja neuvojen perusteella. On näyttöä siitä, että potilaat, jotka ovat seronegatiivisia reumatekijän ja anti-CCP-vasta-aineiden suhteen, reagoivat vähemmän todennäköisesti rituksimabihoitoon7, ja yksimielisyys on, että tällaisia ​​potilaita tulee hoitaa anti-TNF-hoidolla, eivätkä he ole kelvollisia oikeudenkäynti. Turvallisuus on edelleen tärkeä huolenaihe potilaille ja kliinikoille, ja kaikki haittatapahtumat kirjataan huolellisesti, vaikka tämän kokoinen tutkimus ei voi sulkea pois kliinisesti merkittäviä eroja hoitojen välillä vakavien haittatapahtumien määrässä. Anti-TNF- ja rituksimabihoidon sivuvaikutusprofiilit vaihtelevat, mutta molempiin hoitomuotoihin liittyy lisääntynyt infektioriski. Sitä vastoin jotkut haittavaikutukset liittyvät erityisesti anti-TNF:ään (esim. demyelinaatio) tai rituksimabi (esim. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia) hoito. Anti-TNF-hoidon lisäämisen turvallisuus potilaille, joiden B-solut ovat edelleen puutteellisia, on tärkeää. Tähänastiset todisteet viittaavat siihen, että vakavien infektiokomplikaatioiden riski ei ole merkittävästi lisääntynyt näillä potilailla8, mutta haittatapahtumien määrää verrataan potilailla, jotka siirtyvät rituksimabihoidosta anti-TNF-hoitoon, verrataan jotka vaihtavat anti-TNF:n rituksimabiin.

Lisäksi samanaikainen masennus on yleistä potilailla, joilla on vaikea nivelreuma, ja sen on osoitettu vähentävän merkittävästi potilaiden vastetta anti-TNF-hoitoon ja lisäävän sen sivuvaikutuksia. Ei tiedetä, ilmeneekö Rituksimabilla samanlaista vaikutusta. Jos olemassa olevan masennuksen vaikutus vasteeseen vaihtelee anti-TNF- ja rituksimabihoidon välillä, tällä voi olla suuri vaikutus masentuneiden potilaiden biologiseen valintaan rutiininomaisessa kliinisessä hoidossa.

Tiedetään, että vain osa potilaista saavuttaa remission tai matalan sairauden aktiivisuuden tilan (LDAS) biologisella hoidolla. Osittainen tai vasteen puuttuminen aiheuttaa merkittäviä kustannuksia, joihin sisältyy taloudellinen taakka NHS:lle ja potilaan altistuminen mahdollisille haittatapahtumille. Niiden potilaiden ennustaminen, joilla kliiniset vasteet todennäköisimmin ilmaantuvat, auttaisi lääkäreitä päätöksenteossa, vähentäisi potilaiden tarpeettomia haittavaikutuksia ja tarjoaisi huomattavia terveyshyötyjä. Potilaita, jotka suostuvat osallistumaan ORBIT-tutkimukseen, pyydetään harkitsemaan, suostuvatko he lisäksi nivelkalvon biopsiaan osana pilottitutkimusta, jossa testataan hypoteesia, että nivelreumapotilaiden nivelkudoksella on molekyyli- ja/tai solusignatuuri ( "patotyyppi"), joka voidaan kaapata biologisten aineiden järkevän valinnan optimoimiseksi, mikä lisää niiden potilaiden osuutta, jotka saavuttavat korkean esteen päätepisteet.

Ultraääniohjattu biopsia on turvallinen, hyvin siedetty tekniikka, joka mahdollistaa nivelkalvon pääsyn suurelle osalle potilaista. Erilaisilla immuunivastetta moduloivilla aineilla suoritetun hoidon jälkeen nivelkalvon biopsioissa tietyt molekyyli- ja soluominaisuudet (esim. SL-CD68:n ilmentyminen) ennustavat myöhempää kliinistä paranemista. Kliiniset tutkimukset ja kokemus osoittavat kuitenkin, että vasteet ovat heterogeenisia kohdistamalla tulehduksen erillisiin solu- tai molekyylikomponentteihin biologisilla terapioilla, joten tällä hetkellä optimaalisen biologisen hoidon määrittäminen tietylle yksilölle on suurelta osin yrityksen ja erehdyksen kysymys. Siksi pyrimme tutkimaan, voitaisiinko nivelkalvon patologisia piirteitä (jota ehdotamme kutsuvaksi "synoviaalipatotyypiksi") käyttää ohjaamaan biologisen aineen valintaa etukäteen, ja tutkimukseen osallistuvien potilaiden alaryhmältä kysytään. tehdä synoviaalibiopsia. Tarkastellaan erityisesti kysymystä: parantaako rituksimabin käyttö potilailla, joiden synoviaalibiopsiat sisältävät kohdunulkoisen itujen muodostumiseen liittyviä ominaisuuksia, tai TNF-salpaajan käyttö potilailla, joilla on diffuusi tulehdus? Jos tämä tutkimus onnistuu, se tarjoaa uuden biopsiaan perustuvan perustelun biologisen aineen valinnalle. Lisäksi kaikilta ORBIT-tutkimukseen osallistuneilta potilailta saadut seerumi-, RNA- ja genomi-DNA-näytteet edistävät MRC:n rahoittamaa PEAC-biopankkia (Pathobiology of Early Arthritis Cohort). Ne tarjoavat resurssin tulevaa analysointia ja erillisiä asiaankuuluvia sovelluksia varten.