Optimal behandling af reumatoid arthritispatienter, der har behov for biologisk terapi (ORBIT)

Anti-TNF-terapi er blevet en etableret del af behandlingen af ​​patienter med reumatoid arthritis (RA), som ikke har (eller opretholder) en tilstrækkelig respons på konventionelle sygdomsmodificerende anti-rheumatiske lægemidler (DMARDs) i henhold til BSR Biologics retningslinjer, som har blevet godkendt af NICE 1,2 Andre biologiske lægemidler, såsom rituximab, er blevet godkendt til brug i NHS hos patienter, der har svigtet anti-TNF-behandling.3 Rituximab er også effektivt hos patienter, der har svigtet konventionelle DMARDs, men som endnu ikke har været udsat for anti-TNF-behandling.4 Det er muligt, at rituximab er mere eller mindre effektiv end anti-TNF-behandling hos biologisk naive patienter, men der er ikke udført hoved-til-hoved forsøg. Reumatologer står over for spørgsmålet - hvilket biologisk lægemiddel skal bruges først?

Alle biologiske lægemidler er dyre, og den relative omkostningseffektivitet af tilgængelige behandlinger skal overvejes. NICE og Scottish Medicines Consortium (SMC) har til opgave at give vejledning til NHS om brugen af ​​biologiske lægemidler, men det erkendes, at der er stor usikkerhed forbundet med den sundhedsøkonomiske modellering, der er grundlaget for NICE/SMC beslutninger. I øjeblikket har randomiserede kontrollerede forsøg vist, at anti-TNF- og rituximab-terapi begge er effektive. Mens de overordnede responsrater ser ud til at være ens, var der vigtige forskelle mellem forsøgspopulationerne, som sammenligner forsøg med begrænset anvendelighed, og dataene er kompatible med vigtige kliniske forskelle i effektivitet. Den økonomiske risiko, som NHS er udsat for, er betydelig: omkostningerne ved anti-TNF-terapi er ca. £9-10.000 om året; rituximab koster ~£3.500 pr. behandlingskur, som skal gentages (i gennemsnit) hver 6.-9. måned, hvilket giver en årlig omkostning på £4700 - 7000. I Skotland var der ~450 biologisk-naive RA-patienter, der startede på et anti-TNF-lægemiddel i 2007 (personlig kommunikation), hvilket svarer til ~4-5000 patienter, der startede anti-TNF-behandling hvert år i Storbritannien, til en årlig pris på ~ £40 millioner. Hvis rituximab skulle vise sig at være lige så effektivt hos biologisk-naive patienter som anti-TNF-terapi, kunne dette resultere i besparelser for NHS på £9 - 20 millioner om året, afhængigt af hyppigheden af ​​genbehandling med rituximab, der var påkrævet. På den anden side, hvis anti-TNF-terapi er mere effektiv end rituximab-terapi, ville det være meget vigtigt at have god evidens for at informere NICE/SMC-vurderinger, som ellers kunne konkludere fra den nuværende litteratur, at rituximab giver en mere omkostningseffektiv tilgang.

Det foreslåede forsøg er et randomiseret kontrolleret forsøg, der vil sammenligne effektiviteten og omkostningseffektiviteten af ​​to behandlingsstrategier hos patienter, som kræver biologisk behandling i henhold til BSR-retningslinjerne: begyndende med anti-TNF-terapi først, sammenlignet med brugen af ​​rituximab først. Behandlingen vil blive skiftet til den alternative teknologi i tilfælde af toksicitet, manglende eller tab af respons. Behandlingsdoser og -planer vil være i overensstemmelse med de nuværende licenserede doser af alle lægemidler; rituximab vil blive brugt i overensstemmelse med nylige forsøg med biologisk-naive patienter, som forventes at danne grundlag for Roches ansøgning om licensforlængelse (personlig kommunikation).5,6 En pragmatisk tilgang til anti-TNF-terapi vil blive taget: der er variationer i valget af anti-TNF-lægemiddel (etanercept, infliximab eller adalimumab), og der er ingen konsensus (eller beviser) for, at det ene er bedre end det andet. Denne kendsgerning anerkendes af NICE, som anbefaler brugen af ​​anti-TNF-terapi, men ikke har identificeret et anti-TNF-lægemiddel. I Storbritannien behandles langt de fleste patienter med et af de to subkutane præparater (etanercept eller adalimumab) frem for infliximab af logistiske årsager. Derfor vil patienter, der deltager i forsøget, og som er randomiseret til anti-TNF-terapi, blive behandlet med enten adalimumab eller etanercept efter diskussion og råd fra deres reumatolog. Der er evidens for, at patienter, som er sero-negative for reumatoid faktor og anti-CCP-antistoffer, er mindre tilbøjelige til at reagere på rituximab-behandling7, og konsensus er, at sådanne patienter bør behandles med anti-TNF-behandling og ikke vil være berettigede til rettergangen. Sikkerhed er fortsat en vigtig bekymring for patienter og klinikere, og alle uønskede hændelser vil blive omhyggeligt registreret, selvom et forsøg af denne størrelse ikke vil have beføjelse til at udelukke klinisk relevante forskelle mellem behandlinger i antallet af alvorlige bivirkninger. Bivirkningsprofilerne for anti-TNF- og rituximab-behandling er forskellige, men begge behandlingsformer er forbundet med en øget risiko for infektion. I modsætning hertil er nogle bivirkninger forbundet specifikt med anti-TNF (f. demyelinisering) eller rituximab (f.eks. Progressiv multifokal leukoencefalopati) terapi. Sikkerheden ved at tilføje anti-TNF-terapi til patienter, der forbliver B-celle-depleteret, er vigtig. Den hidtidige evidens tyder på, at der ikke er nogen signifikant stigning i risikoen for alvorlige infektionskomplikationer hos disse patienter8, men en sammenligning af frekvensen af ​​bivirkninger hos patienter, der skifter fra rituximab til anti-TNF-behandling, vil blive sammenlignet med frekvensen set i dem, der skifter fra anti-TNF til rituximab.

Derudover er samtidig depression almindelig hos patienter med svær RA og har vist sig at reducere patienternes respons på og øge bivirkninger fra anti-TNF-behandling betydeligt. Det vides ikke, om en lignende effekt forekommer med Rituximab. Hvis virkningen af ​​allerede eksisterende depression på respons er forskellig mellem anti-TNF- og rituximab-behandling, kan dette have stor indflydelse på det biologiske valg for deprimerede patienter i rutinemæssig klinisk pleje.

Det er kendt, at kun en del af patienterne opnår remission eller en lav sygdomsaktivitetstilstand (LDAS) med biologisk behandling. Delvis eller manglende respons medfører betydelige omkostninger, der omfatter en økonomisk byrde for NHS og udsættelse for potentielle uønskede hændelser for patienten. At forudsige de patienter, hvor der er størst sandsynlighed for, at kliniske reaktioner vil forekomme, vil hjælpe klinikere med at træffe beslutninger, reducere unødvendige bivirkninger for patienter og give betydelige sundhedsmæssige fordele. Patienter, der accepterer at deltage i ORBIT, vil blive bedt om at overveje, om de desuden vil give samtykke til at gennemgå synovial biopsi som en del af et pilotstudie, der vil teste hypotesen om, at synovialt væv i RA-patienter bærer en molekylær og/eller cellulær signatur ( 'patotype'), der kan indfanges for at optimere det rationelle valg af biologiske midler for derved at øge andelen af ​​patienter, der opnår high-hurdle endpoints.

Ultralydsvejledt biopsi er en sikker, veltolereret teknik, der gør synovium tilgængeligt hos en stor del af patienterne. Efter behandling med en række forskellige immunmodulerende midler vil visse molekylære og cellulære træk inden for synoviale biopsier (f. SL-CD68-ekspression) forudsiger efterfølgende klinisk forbedring. Imidlertid indikerer kliniske forsøg og erfaring heterogenitet af reaktioner på målretning af diskrete cellulære eller molekylære komponenter af inflammation med biologiske terapier, således at bestemmelse af den optimale biologiske terapi for et givet individ i høj grad er et spørgsmål om forsøg og fejl. Derfor sigter vi efter at undersøge, om patologiske træk i den synoviale membran (som vi foreslår at kalde en 'synovial patotype') kunne bruges til at styre valget af biologisk middel a priori, og en undergruppe af patienter, der indskriver sig i forsøget, vil blive spurgt. at gennemgå synovial biopsi. Specifikt vil vi behandle spørgsmålet: Forbedrer brugen af ​​rituximab hos patienter med synoviale biopsier, der indeholder træk, der svarer til ektopisk germinal dannelse, eller af TNF-blokker til patienter med diffus inflammation, responsraterne? Hvis det lykkes, vil denne undersøgelse give en ny biopsi-styret begrundelse for valget af biologisk middel. Derudover vil prøver af serum, RNA og genomisk DNA fra alle patienter indskrevet i ORBIT bidrage til den MRC-finansierede PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) biobank. De vil give en ressource til fremtidig analyse og separate relevante applikationer.