생물학적 치료가 필요한 류마티스 관절염 환자의 최적 관리 (ORBIT)

항TNF 요법은 BSR Biologics 가이드라인에 따라 기존의 질병 수정 항류마티스 약물(DMARD)에 대한 적절한 반응을 갖지(또는 유지하지 못하는) 류마티스 관절염(RA) 환자 치료의 확립된 부분이 되었습니다. NICE의 승인을 받았습니다 1,2 rituximab과 같은 다른 생물학적 약물은 항TNF 요법에 실패한 환자의 NHS에서 사용하도록 승인되었습니다.3 Rituximab은 기존의 DMARD에 실패했지만 아직 항-TNF 요법에 노출되지 않은 환자에게도 효과적입니다.4 리툭시맙이 생물학적 순진한 환자에서 항TNF 요법보다 더 효과적이거나 덜 효과적일 수 있지만 일대일 임상시험은 수행되지 않았습니다. 류마티스 전문의는 어떤 생물학적 제제를 먼저 사용해야 하는가라는 질문에 직면합니다.

모든 생물학적 제제는 비싸고 이용 가능한 치료법의 상대적인 비용 효율성을 고려해야 합니다. NICE와 SMC(Scottish Medicines Consortium)는 NHS에 생물의약품 사용에 대한 지침을 제공할 책임이 있지만 NICE/SMC의 기초가 되는 건강 경제 모델링과 관련하여 상당한 불확실성이 있음을 인식하고 있습니다. 결정. 현재 무작위 대조 시험에서 항TNF와 리툭시맙 요법이 모두 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다. 전반적인 반응률은 비슷해 보이지만 유용성이 제한된 임상시험을 비교하는 임상시험 모집단 간에는 중요한 차이가 있었고 데이터는 효능의 중요한 임상적 차이와 양립할 수 있습니다. NHS가 노출되는 재정적 위험은 상당합니다. 항TNF 치료 비용은 연간 약 £9-10,000입니다. Rituximab 비용은 치료 과정당 ~ £3,500이며 (평균적으로) 6-9개월마다 반복해야 하며 연간 비용은 £4700 - 7000입니다. 스코틀랜드에는 2007년에 항-TNF 약물을 시작한 약 450명의 생물학적 순진한 RA 환자가 있었습니다(개인 커뮤니케이션). 이는 영국에서 매년 ~4-5000명의 환자가 항-TNF 요법을 시작하는 것으로 해석되며 연간 비용은 ~입니다. 4천만 파운드. 리툭시맙이 생물학적 무경험 환자에서 항TNF 요법만큼 효과적인 것으로 입증되면 필요한 리툭시맙을 사용한 재치료 빈도에 따라 연간 £9 - 2천만의 NHS를 절약할 수 있습니다. 반면에 항TNF 요법이 리툭시맙 요법보다 더 효과적이라면 NICE/SMC 평가에 알리기 위한 좋은 증거를 확보하는 것이 매우 중요할 것입니다.

제안된 시험은 BSR 가이드라인에 따라 생물학적 치료가 필요한 환자에서 두 가지 치료 전략의 효능과 비용 효율성을 비교하는 무작위 대조 시험입니다. 항TNF 요법을 먼저 시작하는 것과 리툭시맙을 먼저 사용하는 것과 비교됩니다. 치료는 독성, 반응 부족 또는 상실의 경우 대체 기술로 전환됩니다. 치료 용량 및 일정은 모든 약물의 현재 허가된 용량에 따릅니다. Rituximab은 Roche의 라이선스 연장 신청(개인 커뮤니케이션)의 기반이 될 것으로 예상되는 생물학적 무경험 환자에 대한 최근 임상시험에 따라 사용될 것입니다.5,6 항-TNF 요법에 대한 실용적인 접근이 취해질 것입니다: 항-TNF 약물(에타너셉트, 인플릭시맙 또는 아달리무맙)의 선택에는 차이가 있으며 하나가 다른 것보다 우월하다는 합의(또는 증거)가 없습니다. 이 사실은 항TNF 요법의 사용을 권장하지만 항TNF 선택 약물을 식별하지 못한 NICE에 의해 인식됩니다. 영국에서는 대다수의 환자가 병참상의 이유로 infliximab 대신 두 가지 피하 제제(etanercept 또는 adalimumab) 중 하나로 치료를 받습니다. 따라서 시험에 등록하고 항TNF 요법에 무작위 배정된 환자는 류마티스 전문의의 논의와 조언에 따라 아달리무맙 또는 에타너셉트로 치료받게 됩니다. 류마티스 인자 및 항-CCP 항체에 대해 혈청 음성인 환자가 리툭시맙 요법에 반응할 가능성이 적다는 증거가 있으며,7 이러한 환자는 항TNF 요법으로 치료해야 하며 이 요법을 받을 자격이 없다는 데 의견이 일치합니다. 재판. 안전은 환자와 임상의에게 중요한 관심사로 남아 있으며 모든 부작용은 신중하게 기록될 것입니다. 하지만 이 정도 규모의 시험은 심각한 부작용 발생률에서 치료 간 임상적으로 관련된 차이를 배제할 수 없습니다. 항-TNF 및 리툭시맙 요법의 부작용 프로필은 다르지만 두 치료 방식 모두 감염 위험 증가와 관련이 있습니다. 대조적으로 일부 부작용은 특히 항-TNF와 관련이 있습니다(예: 탈수초화) 또는 리툭시맙(예: 진행성 다초점 백질뇌병증) 치료. B 세포가 고갈된 환자에게 항TNF 요법을 추가하는 안전성이 중요합니다. 지금까지의 증거에 따르면 이러한 환자들에서 심각한 감염 합병증의 위험이 크게 증가하지는 않았지만8 리툭시맵에서 항TNF 요법으로 전환한 환자의 부작용 비율을 항-TNF에서 리툭시맙으로 전환하는 사람들.

또한, 공존하는 우울증은 중증 RA 환자에서 일반적이며 항-TNF 요법에 대한 환자의 반응을 상당히 감소시키고 부작용을 증가시키는 것으로 나타났습니다. Rituximab에서도 유사한 효과가 발생하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 기존 우울증이 반응에 미치는 영향이 항TNF와 리툭시맙 요법 간에 다른 경우 일상적인 임상 치료에서 우울증 환자의 생물학적 선택에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.

일부 환자만이 생물학적 요법으로 완화 또는 저질병 활성 상태(LDAS)에 도달하는 것으로 알려져 있습니다. 부분적 또는 무응답은 NHS에 대한 경제적 부담과 환자의 잠재적 부작용에 대한 노출을 포함하여 상당한 비용을 수반합니다. 임상 반응이 발생할 가능성이 가장 높은 환자를 예측하면 임상의의 의사 결정에 도움이 되고 환자에게 불필요한 부작용을 줄이며 상당한 건강 효용 혜택을 얻을 수 있습니다. ORBIT에 참여하기로 동의한 환자는 추가로 RA 환자의 활막 조직이 분자 및/또는 세포 시그니처를 가지고 있다는 가설을 테스트할 파일럿 연구의 일환으로 활막 생검을 받는 것에 동의할지 여부를 고려하도록 요청받을 것입니다. 생물학적 제제의 합리적인 선택을 최적화하기 위해 포착할 수 있는 '병원형')을 통해 높은 장애물 종점을 달성하는 환자의 비율을 향상시킵니다.

초음파 유도 생검은 높은 비율의 환자에서 활막에 접근할 수 있는 안전하고 내약성이 좋은 기술입니다. 다양한 면역 조절제로 치료한 후, 윤활막 생검 내의 특정 분자 및 세포 특징(예: SL-CD68 발현) 이후의 임상적 개선을 예측합니다. 그러나, 임상 시험 및 경험은 현재 주어진 개인에 대한 최적의 생물학적 요법을 결정하는 것이 대체로 시행착오의 문제인 것과 같이 생물학적 요법으로 염증의 개별 세포 또는 분자 구성요소를 표적화하는 것에 대한 반응의 이질성을 나타냅니다. 따라서 우리는 활막 내의 병리학적 특징('활막 병태형'이라고 제안함)이 선험적으로 생물학적 제제의 선택을 지시하는 데 사용될 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 하고 시험에 등록하는 환자의 하위 그룹에 질문을 할 것입니다. 활막 생검을 받기 위해. 특히, 우리는 이소성 배아 형성에 상응하는 특징을 포함하는 활막 생검 환자에서 리툭시맙을 사용하거나 미만성 염증이 있는 환자에게 TNF 차단제를 사용하면 반응률이 향상됩니까? 성공한다면 이 연구는 생물학적 제제 선택에 대한 새로운 생검 기반 근거를 제공할 것입니다. 또한 ORBIT에 등록된 모든 환자의 혈청, RNA 및 게놈 DNA 샘플은 MRC가 자금을 지원하는 PEAC(Pathobiology of Early Arthritis Cohort) 바이오뱅크에 기여할 것입니다. 향후 분석 및 별도의 관련 응용 프로그램을 위한 리소스를 제공합니다.