Manejo ideal de pacientes com artrite reumatóide que requerem terapia biológica (ORBIT)

A terapia anti-TNF tornou-se uma parte estabelecida do tratamento de pacientes com artrite reumatóide (AR) que falham em ter (ou manter) uma resposta adequada aos medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais (DMARDs) de acordo com as diretrizes da BSR Biologics que têm foi aprovado pelo NICE 1,2 Outros medicamentos biológicos, como o rituximabe, foram aprovados para uso no NHS em pacientes que falharam na terapia anti-TNF.3 O rituximabe também é eficaz em pacientes que falharam com DMARDs convencionais, mas ainda não foram expostos à terapia anti-TNF.4 É possível que o rituximabe seja mais ou menos eficaz do que a terapia anti-TNF em pacientes virgens de biológicos, mas não foram realizados estudos diretos. Os reumatologistas se deparam com a questão - qual biológico deve ser usado primeiro?

Todos os produtos biológicos são caros e o custo-efetividade relativo das terapias disponíveis precisa ser considerado. O NICE e o Scottish Medicines Consortium (SMC) são encarregados de fornecer orientação ao NHS sobre o uso de medicamentos biológicos, mas reconhece-se que há muita incerteza associada à modelagem econômica da saúde que é a base do NICE/SMC decisões. Atualmente, estudos controlados randomizados mostraram que a terapia anti-TNF e rituximabe são eficazes. Embora as taxas de resposta geral pareçam semelhantes, houve diferenças importantes entre as populações dos ensaios que fazem comparações entre os ensaios de utilidade limitada, e os dados são compatíveis com importantes diferenças clínicas na eficácia. O risco financeiro a que o NHS está exposto é considerável: o custo da terapia anti-TNF é de aproximadamente £ 9-10.000 por ano; o rituximabe custa ~ £ 3.500 por curso de tratamento, que precisa ser repetido (em média) a cada 6-9 meses, resultando em um custo anual de £ 4.700 - 7.000. Na Escócia, cerca de 450 pacientes com AR virgens de tratamento biológico iniciaram um medicamento anti-TNF em 2007 (comunicação pessoal), o que se traduz em cerca de 4 a 5.000 pacientes iniciando terapia anti-TNF a cada ano no Reino Unido, a um custo anual de ~ 40 milhões de libras. Se o rituximabe se mostrasse tão eficaz em pacientes virgens de biológicos quanto a terapia anti-TNF, isso poderia resultar em economia para o NHS de £ 9 a 20 milhões por ano, dependendo da frequência do retratamento com rituximabe necessário. Por outro lado, se a terapia anti-TNF for mais eficaz do que a terapia com rituximabe, seria muito importante ter boas evidências para informar as avaliações do NICE/SMC que, de outra forma, poderiam concluir da literatura atual que o rituximabe oferece uma abordagem mais custo-efetiva.

O estudo proposto é um estudo randomizado controlado que irá comparar a eficácia e custo-efetividade de duas estratégias de tratamento em pacientes que necessitam de tratamento biológico de acordo com as diretrizes da BSR: começar com terapia anti-TNF primeiro, em comparação com o uso de rituximabe primeiro. O tratamento será mudado para a tecnologia alternativa em caso de toxicidade, falta ou perda de resposta. As doses e esquemas de tratamento serão de acordo com as doses licenciadas atuais de todos os medicamentos; o rituximabe será usado de acordo com estudos recentes em pacientes virgens de produtos biológicos, que devem formar a base do pedido da Roche para uma extensão de licença (comunicação pessoal).5,6 Será feita uma abordagem pragmática da terapia anti-TNF: há variações na escolha do medicamento anti-TNF (etanercepte, infliximabe ou adalimumabe) e não há consenso (ou evidência) de que um seja superior ao outro. Este fato é reconhecido pelo NICE, que recomenda o uso de terapia anti-TNF, mas não identificou uma droga anti-TNF de escolha. No Reino Unido, a grande maioria dos pacientes é tratada com uma das duas preparações subcutâneas (etanercept ou adalimumab) em vez de infliximab por razões logísticas. Portanto, os pacientes inscritos no estudo e randomizados para terapia anti-TNF serão tratados com adalimumabe ou etanercepte, após discussão e orientação de seu reumatologista. Há evidências de que pacientes soronegativos para fator reumatóide e anticorpos anti-CCP têm menor probabilidade de responder à terapia com rituximabe,7 e o consenso é que esses pacientes devem ser tratados com terapia anti-TNF e não serão elegíveis para o julgamento. A segurança continua sendo uma preocupação importante para pacientes e médicos e todos os eventos adversos serão cuidadosamente registrados, embora um estudo desse tamanho não tenha o poder de excluir diferenças clinicamente relevantes entre os tratamentos na taxa de eventos adversos graves. Os perfis de efeitos colaterais da terapia anti-TNF e rituximabe diferem, mas ambas as modalidades de tratamento estão associadas a um risco aumentado de infecção. Em contraste, alguns efeitos adversos estão associados especificamente ao anti-TNF (p. desmielinização) ou rituximab (p. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva). A segurança de adicionar terapia anti-TNF a pacientes que permanecem depletados de células B é importante. As evidências até o momento sugerem que não há aumento significativo no risco de complicações infecciosas graves nesses pacientes,8 mas uma comparação da taxa de eventos adversos em pacientes que mudam de rituximabe para terapia anti-TNF será comparada à taxa observada em aqueles que trocam de anti-TNF para rituximabe.

Além disso, a depressão coexistente é comum em pacientes com AR grave e demonstrou reduzir significativamente a resposta dos pacientes e aumentar os efeitos colaterais da terapia anti-TNF. Não se sabe se um efeito semelhante ocorre com Rituximabe. Se o efeito da depressão pré-existente na resposta diferir entre a terapia anti-TNF e rituximabe, isso pode ter um grande impacto na escolha biológica para pacientes deprimidos em atendimento clínico de rotina.

Sabe-se que apenas uma proporção de pacientes atinge a remissão ou um estado de baixa atividade da doença (LDAS) com terapia biológica. A resposta parcial ou não-resposta acarreta um custo significativo, abrangendo um ônus econômico para o NHS e exposição a potenciais eventos adversos para o paciente. Prever os pacientes nos quais as respostas clínicas são mais prováveis ​​de ocorrer ajudaria na tomada de decisões dos médicos, reduziria os efeitos adversos desnecessários para os pacientes e conferiria benefícios consideráveis ​​à saúde. Os pacientes que concordarem em participar do ORBIT serão solicitados a considerar se, além disso, consentiriam em se submeter à biópsia sinovial como parte de um estudo piloto que testará a hipótese de que o tecido sinovial em pacientes com AR carrega uma assinatura molecular e/ou celular ( 'patótipo') que pode ser capturado para otimizar a escolha racional de agentes biológicos para, assim, aumentar a proporção de pacientes que atingem desfechos de alto obstáculo.

A biópsia guiada por ultrassom é uma técnica segura e bem tolerada que torna a sinóvia acessível em uma alta proporção de pacientes. Após o tratamento com uma variedade de agentes imunomoduladores, certas características moleculares e celulares nas biópsias sinoviais (p. Expressão de SL-CD68) preveem melhora clínica subsequente. No entanto, os ensaios clínicos e a experiência indicam heterogeneidade de respostas ao direcionamento de componentes celulares ou moleculares discretos da inflamação com terapias biológicas, de modo que, atualmente, determinar a terapia biológica ideal para um determinado indivíduo é em grande parte uma questão de tentativa e erro. Portanto, pretendemos investigar se as características patológicas dentro da membrana sinovial (que propomos chamar de 'patótipo sinovial') podem ser usadas para direcionar a escolha do agente biológico a priori e um subgrupo de pacientes inscritos no estudo será questionado para fazer biópsia sinovial. Especificamente, abordaremos a questão: o uso de rituximabe em pacientes com biópsias sinoviais com características compatíveis com formação germinativa ectópica, ou de bloqueador de TNF para pacientes com inflamação difusa, melhora as taxas de resposta? Se bem-sucedido, este estudo fornecerá uma nova justificativa baseada na biópsia para a escolha do agente biológico. Além disso, amostras de soro, RNA e DNA genômico de todos os pacientes inscritos no ORBIT contribuirão para o biobanco PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) financiado pelo MRC. Eles fornecerão um recurso para análises futuras e aplicações relevantes separadas.