Optimal behandling av revmatoid artrittpasienter som trenger biologisk terapi (ORBIT)

Anti-TNF-terapi har blitt en etablert del av behandlingen av pasienter med revmatoid artritt (RA) som ikke klarer å ha (eller opprettholde) en adekvat respons på konvensjonelle sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs) i henhold til BSR Biologics retningslinjer som har blitt godkjent av NICE 1,2 Andre biologiske legemidler, som rituximab, har blitt godkjent for bruk i NHS hos pasienter som har mislyktes med anti-TNF-behandling.3 Rituximab er også effektivt hos pasienter som har sviktet konvensjonelle DMARDs, men som ennå ikke har blitt eksponert for anti-TNF-behandling.4 Det er mulig at rituximab er mer eller mindre effektiv enn anti-TNF-behandling hos biologisk naive pasienter, men hode-til-hode-forsøk har ikke blitt utført. Revmatologer står overfor spørsmålet - hvilket biologisk legemiddel bør brukes først?

Alle biologiske midler er dyre, og den relative kostnadseffektiviteten til tilgjengelige terapier må vurderes. NICE og Scottish Medicines Consortium (SMC) er siktet for å gi veiledning til NHS om bruk av biologiske legemidler, men det er anerkjent at det er mye usikkerhet knyttet til den helseøkonomiske modelleringen som er grunnlaget for NICE/SMC beslutninger. For tiden har randomiserte kontrollerte studier vist at anti-TNF- og rituximab-terapi begge er effektive. Selv om de generelle responsratene ser like ut, var det viktige forskjeller mellom studiepopulasjonene som gjør sammenligninger mellom forsøk med begrenset nytte, og dataene er kompatible med viktige kliniske forskjeller i effekt. Den økonomiske risikoen som NHS er utsatt for er betydelig: kostnaden for anti-TNF-terapi er omtrent £9-10 000 per år; rituximab koster ~£3 500 per behandlingskur, som må gjentas (i gjennomsnitt) hver 6.-9. måned, noe som gir en årlig kostnad på £4700 - 7000. I Skottland var det ~450 biologisk-naive RA-pasienter startet på et anti-TNF-legemiddel i 2007 (personlig kommunikasjon), som betyr at ~4-5000 pasienter startet anti-TNF-behandling hvert år i Storbritannia, til en årlig kostnad på ~ 40 millioner pund. Hvis rituximab skulle vise seg å være like effektivt hos biologisk-naive pasienter som anti-TNF-terapi, kan dette resultere i besparelser for NHS på £9 - 20 millioner per år, avhengig av hyppigheten av re-behandling med rituximab som var nødvendig. På den annen side, hvis anti-TNF-terapi er mer effektiv enn rituximab-terapi, vil det være svært viktig å ha gode bevis for å informere NICE/SMC-vurderinger som ellers kan konkludere fra dagens litteratur at rituximab gir en mer kostnadseffektiv tilnærming.

Den foreslåtte studien er en randomisert kontrollert studie som skal sammenligne effekten og kostnadseffektiviteten til to behandlingsstrategier hos pasienter som trenger biologisk behandling i henhold til BSR-retningslinjene: Start med anti-TNF-terapi først, sammenlignet med bruk av rituximab først. Behandlingen vil bli byttet til den alternative teknologien ved toksisitet, manglende eller tap av respons. Behandlingsdoser og tidsplaner vil være i henhold til gjeldende lisensierte doser av alle medisiner; rituximab vil bli brukt i samsvar med nyere studier på biologisk-naive pasienter som forventes å danne grunnlaget for Roches søknad om lisensforlengelse (personlig kommunikasjon).5,6 En pragmatisk tilnærming til anti-TNF-terapi vil bli tatt: det er variasjoner i valget av anti-TNF-legemiddel (etanercept, infliximab eller adalimumab), og det er ingen konsensus (eller bevis) på at det ene er overlegent det andre. Dette faktum er anerkjent av NICE som anbefaler bruk av anti-TNF-terapi, men som ikke har identifisert et anti-TNF-legemiddel. I Storbritannia behandles det store flertallet av pasientene med ett av de to subkutane preparatene (etanercept eller adalimumab) i stedet for infliksimab av logistiske årsaker. Derfor vil pasienter som melder seg på studien og som er randomisert til anti-TNF-behandling bli behandlet med enten adalimumab eller etanercept, etter diskusjon og råd fra revmatologen. Det er bevis for at pasienter som er sero-negative for revmatoid faktor og anti-CCP-antistoffer har mindre sannsynlighet for å svare på rituximab-behandling,7 og konsensus er at slike pasienter bør behandles med anti-TNF-behandling og ikke vil være kvalifisert for rettssaken. Sikkerhet er fortsatt en viktig bekymring for pasienter og klinikere, og alle uønskede hendelser vil bli nøye registrert, selv om en studie av denne størrelsen ikke vil ha makt til å utelukke klinisk relevante forskjeller mellom behandlinger i frekvensen av alvorlige bivirkninger. Bivirkningsprofilene for anti-TNF- og rituximab-behandling er forskjellige, men begge behandlingsmodaliteter er assosiert med økt risiko for infeksjon. I motsetning til dette er noen bivirkninger assosiert spesifikt med anti-TNF (f. demyelinisering) eller rituximab (f.eks. Progressiv multifokal leukoencefalopati) terapi. Sikkerheten ved å legge til anti-TNF-behandling til pasienter som forblir B-celler utarmet er viktig. Beviset så langt tyder på at det ikke er noen signifikant økning i risikoen for alvorlige infeksjonskomplikasjoner hos disse pasientene,8 men en sammenligning av frekvensen av bivirkninger hos pasienter som går over fra rituximab til anti-TNF-behandling vil bli sammenlignet med frekvensen sett i de bytter fra anti-TNF til rituximab.

I tillegg er samtidig depresjon vanlig hos pasienter med alvorlig RA og har vist seg å redusere pasientenes respons på og øke bivirkninger fra anti-TNF-behandling betydelig. Det er ikke kjent om en lignende effekt oppstår med Rituximab. Hvis effekten av eksisterende depresjon på respons er forskjellig mellom anti-TNF- og rituximab-behandling, kan dette ha stor innvirkning på biologisk valg for deprimerte pasienter i rutinemessig klinisk behandling.

Det er kjent at kun en andel av pasientene oppnår remisjon eller lav sykdomsaktivitetstilstand (LDAS) med biologisk behandling. Delvis eller manglende respons medfører betydelige kostnader, som omfatter en økonomisk byrde for NHS og eksponering for potensielle uønskede hendelser for pasienten. Å forutsi de pasientene hvor det er mest sannsynlig at klinisk respons vil oppstå, vil hjelpe klinikere med å ta beslutninger, redusere unødvendige bivirkninger for pasienter og gi betydelige helsemessige fordeler. Pasienter som godtar å delta i ORBIT vil bli bedt om å vurdere om de i tillegg vil samtykke til å gjennomgå synovial biopsi som en del av en pilotstudie som vil teste hypotesen om at synovialt vev hos RA-pasienter har en molekylær og/eller cellulær signatur ( 'patotype') som kan fanges opp for å optimalisere det rasjonelle valget av biologiske midler for derved å øke andelen pasienter som oppnår endepunkter med høye hinder.

Ultralydveiledet biopsi er en trygg, godt tolerert teknikk som gjør synovium tilgjengelig hos en høy andel av pasientene. Etter behandling med en rekke immunmodulerende midler vil visse molekylære og cellulære trekk i synoviale biopsier (f. SL-CD68-ekspresjon) forutsi påfølgende klinisk forbedring. Imidlertid indikerer kliniske studier og erfaring heterogenitet av responser på målretting mot diskrete cellulære eller molekylære komponenter av betennelse med biologiske terapier, slik at for øyeblikket er det å bestemme den optimale biologiske terapien for et gitt individ i stor grad et spørsmål om prøving og feiling. Derfor tar vi sikte på å undersøke om patologiske trekk i synovialmembranen (som vi foreslår å kalle en 'synovial patotype') kan brukes til å styre valget av biologisk middel a priori, og en undergruppe av pasienter som registrerer seg i forsøket vil bli spurt. å gjennomgå synovial biopsi. Spesifikt vil vi ta opp spørsmålet: forbedrer bruken av rituximab hos pasienter med synoviale biopsier som inneholder egenskaper som står i forhold til ektopisk germinal dannelse, eller av TNF-blokker til pasienter med diffus betennelse, responsratene? Hvis den lykkes, vil denne studien gi en ny biopsi-ledet begrunnelse for valg av biologisk middel. I tillegg vil prøver av serum, RNA og genomisk DNA fra alle pasienter som er registrert i ORBIT bidra til den MRC-finansierte PEAC (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) biobank. De vil gi en ressurs for fremtidig analyse og separate relevante applikasjoner.