Optimale Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, die eine biologische Therapie benötigen (ORBIT)

Die Anti-TNF-Therapie hat sich zu einem etablierten Bestandteil der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) entwickelt, die gemäß den Richtlinien von BSR Biologics nicht ausreichend auf herkömmliche krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) ansprechen (oder diese nicht aufrechterhalten). wurden vom NICE zugelassen 1,2 Andere biologische Arzneimittel, wie z. B. Rituximab, wurden für den Einsatz im NHS bei Patienten zugelassen, bei denen die Anti-TNF-Therapie versagt hat.3 Rituximab ist auch bei Patienten wirksam, bei denen herkömmliche DMARDs versagt haben, die aber noch keiner Anti-TNF-Therapie unterzogen wurden.4 Es ist möglich, dass Rituximab bei biologisch nicht vorbehandelten Patienten mehr oder weniger wirksam ist als eine Anti-TNF-Therapie, es wurden jedoch keine Vergleichsstudien durchgeführt. Rheumatologen stehen vor der Frage: Welches Biologikum sollte zuerst verwendet werden?

Alle Biologika sind teuer und die relative Kostenwirksamkeit der verfügbaren Therapien muss berücksichtigt werden. NICE und das Scottish Medicines Consortium (SMC) sind damit beauftragt, dem NHS Orientierungshilfen zum Einsatz biologischer Arzneimittel zu geben, es wird jedoch anerkannt, dass mit der gesundheitsökonomischen Modellierung, die die Grundlage von NICE/SMC bildet, große Unsicherheiten bestehen Entscheidungen. Derzeit haben randomisierte kontrollierte Studien gezeigt, dass sowohl eine Anti-TNF- als auch eine Rituximab-Therapie wirksam sind. Während die Gesamtansprechraten ähnlich zu sein scheinen, gab es wichtige Unterschiede zwischen den Studienpopulationen, die Vergleiche zwischen Studien von begrenztem Nutzen ermöglichen, und die Daten sind mit wichtigen klinischen Unterschieden in der Wirksamkeit kompatibel. Das finanzielle Risiko, dem der NHS ausgesetzt ist, ist beträchtlich: Die Kosten für eine Anti-TNF-Therapie betragen etwa 9.000 bis 10.000 £ pro Jahr; Rituximab kostet etwa 3.500 £ pro Behandlungszyklus, der (im Durchschnitt) alle 6–9 Monate wiederholt werden muss, was zu jährlichen Kosten von 4.700–7.000 £ führt. In Schottland gab es im Jahr 2007 ca. 450 bionaive RA-Patienten, die mit einem Anti-TNF-Medikament begonnen haben (persönliche Mitteilung), was bedeutet, dass im Vereinigten Königreich jedes Jahr ca. 4–5.000 Patienten mit einer Anti-TNF-Therapie beginnen, was jährliche Kosten von ca 40 Millionen Pfund. Sollte sich Rituximab bei bionaiven Patienten als ebenso wirksam erweisen wie eine Anti-TNF-Therapie, könnte dies zu Einsparungen für den NHS von 9 bis 20 Millionen Pfund pro Jahr führen, abhängig von der Häufigkeit der erforderlichen erneuten Behandlung mit Rituximab. Wenn andererseits die Anti-TNF-Therapie wirksamer ist als die Rituximab-Therapie, wäre es sehr wichtig, gute Beweise für NICE/SMC-Bewertungen zu haben, die ansonsten aus der aktuellen Literatur zu dem Schluss kommen könnten, dass Rituximab einen kostengünstigeren Ansatz bietet.

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit und Kosteneffizienz zweier Behandlungsstrategien bei Patienten vergleicht, die gemäß den BSR-Richtlinien eine biologische Behandlung benötigen: zunächst mit einer Anti-TNF-Therapie beginnen, verglichen mit der Verwendung von Rituximab zuerst. Im Falle von Toxizität, Ausbleiben oder Verlust des Ansprechens wird die Behandlung auf die alternative Technologie umgestellt. Behandlungsdosen und -pläne richten sich nach den aktuell zugelassenen Dosen aller Medikamente. Rituximab wird im Einklang mit aktuellen Studien an bionaiven Patienten eingesetzt, was voraussichtlich die Grundlage für den Antrag von Roche auf eine Lizenzverlängerung bilden wird (persönliche Mitteilung).5,6 Bei der Anti-TNF-Therapie wird ein pragmatischer Ansatz gewählt: Es gibt Unterschiede bei der Wahl des Anti-TNF-Medikaments (Etanercept, Infliximab oder Adalimumab) und es besteht kein Konsens (oder Beweis), dass eines dem anderen überlegen ist. Diese Tatsache wird von NICE anerkannt, das den Einsatz einer Anti-TNF-Therapie empfiehlt, jedoch kein Anti-TNF-Medikament der Wahl identifiziert hat. In Großbritannien wird die überwiegende Mehrheit der Patienten aus logistischen Gründen mit einem der beiden subkutanen Präparate (Etanercept oder Adalimumab) statt mit Infliximab behandelt. Daher werden Patienten, die an der Studie teilnehmen und nach dem Zufallsprinzip einer Anti-TNF-Therapie zugewiesen werden, nach Rücksprache und Beratung durch ihren Rheumatologen entweder mit Adalimumab oder Etanercept behandelt. Es gibt Belege dafür, dass Patienten, die sero-negativ für Rheumafaktor und Anti-CCP-Antikörper sind, mit geringerer Wahrscheinlichkeit auf die Rituximab-Therapie ansprechen7, und es besteht Konsens darüber, dass solche Patienten mit einer Anti-TNF-Therapie behandelt werden sollten und dafür nicht infrage kommen der Prozess. Sicherheit bleibt ein wichtiges Anliegen für Patienten und Kliniker und alle unerwünschten Ereignisse werden sorgfältig aufgezeichnet, obwohl eine Studie dieser Größe nicht in der Lage ist, klinisch relevante Unterschiede zwischen den Behandlungen in der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse auszuschließen. Die Nebenwirkungsprofile der Anti-TNF- und Rituximab-Therapie unterscheiden sich, beide Behandlungsmodalitäten sind jedoch mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Im Gegensatz dazu sind einige Nebenwirkungen speziell mit Anti-TNF verbunden (z. B. Demyelinisierung) oder Rituximab (z.B. Therapie der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie. Die Sicherheit einer zusätzlichen Anti-TNF-Therapie bei Patienten, deren B-Zellen weiterhin erschöpft sind, ist wichtig. Die bisherigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es bei diesen Patienten keinen signifikanten Anstieg des Risikos schwerwiegender infektiöser Komplikationen gibt,8 aber ein Vergleich der Rate unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die von Rituximab auf eine Anti-TNF-Therapie umsteigen, wird mit der Rate verglichen, die in beobachtet wurde diejenigen, die von Anti-TNF auf Rituximab umsteigen.

Darüber hinaus kommt es bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis häufig zu gleichzeitig bestehenden Depressionen, die nachweislich das Ansprechen der Patienten auf eine Anti-TNF-Therapie deutlich verringern und deren Nebenwirkungen verstärken. Es ist nicht bekannt, ob bei Rituximab ein ähnlicher Effekt auftritt. Wenn sich die Wirkung einer vorbestehenden Depression auf das Ansprechen zwischen Anti-TNF- und Rituximab-Therapie unterscheidet, könnte dies einen großen Einfluss auf die Wahl der Biologika für depressive Patienten in der routinemäßigen klinischen Versorgung haben.

Es ist bekannt, dass nur ein Teil der Patienten unter biologischer Therapie eine Remission oder einen Zustand geringer Krankheitsaktivität (LDAS) erreicht. Eine teilweise oder ausbleibende Reaktion ist mit erheblichen Kosten verbunden, darunter eine wirtschaftliche Belastung des NHS und die Gefährdung des Patienten durch mögliche unerwünschte Ereignisse. Die Vorhersage derjenigen Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen am wahrscheinlichsten ist, würde den Ärzten bei der Entscheidungsfindung helfen, unnötige Nebenwirkungen für die Patienten reduzieren und erhebliche Vorteile für die Gesundheit mit sich bringen. Patienten, die der Teilnahme an ORBIT zustimmen, werden gebeten zu prüfen, ob sie darüber hinaus einer Synovialbiopsie im Rahmen einer Pilotstudie zustimmen würden, die die Hypothese testen wird, dass Synovialgewebe bei RA-Patienten eine molekulare und/oder zelluläre Signatur trägt ( „Pathotyp“), die erfasst werden können, um die rationale Auswahl biologischer Wirkstoffe zu optimieren und so den Anteil der Patienten zu erhöhen, die Endpunkte mit hohen Hürden erreichen.

Die ultraschallgesteuerte Biopsie ist eine sichere und gut verträgliche Technik, die bei einem hohen Anteil der Patienten die Synovia zugänglich macht. Nach der Behandlung mit verschiedenen immunmodulatorischen Wirkstoffen können bestimmte molekulare und zelluläre Merkmale in Synovialbiopsien (z. B. SL-CD68-Expression) sagen eine spätere klinische Verbesserung voraus. Klinische Studien und Erfahrungen zeigen jedoch, dass die Reaktionen auf die gezielte Bekämpfung einzelner zellulärer oder molekularer Entzündungskomponenten mit biologischen Therapien heterogen sind, so dass die Bestimmung der optimalen biologischen Therapie für eine bestimmte Person derzeit weitgehend eine Frage von Versuch und Irrtum ist. Daher wollen wir untersuchen, ob pathologische Merkmale innerhalb der Synovialmembran (die wir als „Synovialpathotyp“ bezeichnen möchten) genutzt werden könnten, um die Wahl des biologischen Wirkstoffs a priori zu steuern, und eine Untergruppe von Patienten, die an der Studie teilnehmen, wird befragt sich einer Synovialbiopsie zu unterziehen. Insbesondere werden wir uns mit der Frage befassen: Verbessert die Verwendung von Rituximab bei Patienten mit Synovialbiopsien, die Merkmale aufweisen, die einer ektopischen Keimbildung entsprechen, oder die Verwendung von TNF-Blockern bei Patienten mit diffuser Entzündung die Ansprechraten? Im Erfolgsfall wird diese Studie eine neuartige biopsiebasierte Begründung für die Wahl des biologischen Wirkstoffs liefern. Darüber hinaus werden Serum-, RNA- und genomische DNA-Proben aller in ORBIT aufgenommenen Patienten in die vom MRC finanzierte PEAC-Biobank (Pathobiology of Early Arthritis Cohort) einfließen. Sie stellen eine Ressource für zukünftige Analysen dar und trennen relevante Anwendungen.