Optimal hantering av patienter med reumatoid artrit som kräver biologisk terapi (ORBIT)

Anti-TNF-terapi har blivit en etablerad del av behandlingen av patienter med reumatoid artrit (RA) som inte har (eller upprätthåller) ett adekvat svar på konventionella sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) enligt BSR Biologics riktlinjer som har godkänts av NICE 1,2 Andra biologiska läkemedel, såsom rituximab, har godkänts för användning i NHS hos patienter som har misslyckats med anti-TNF-behandling.3 Rituximab är också effektivt hos patienter som har misslyckats med konventionella DMARDs men som ännu inte har exponerats för anti-TNF-behandling.4 Det är möjligt att rituximab är mer eller mindre effektivt än anti-TNF-behandling hos biologiskt naiva patienter, men huvud-mot-huvud-försök har inte utförts. Reumatologer ställs inför frågan - vilket biologiskt läkemedel ska användas först?

Alla biologiska läkemedel är dyra, och den relativa kostnadseffektiviteten för tillgängliga terapier måste övervägas. NICE och Scottish Medicines Consortium (SMC) har i uppdrag att ge vägledning till NHS om användningen av biologiska läkemedel, men det är känt att det finns en stor osäkerhet förknippad med den hälsoekonomiska modellering som ligger till grund för NICE/SMC beslut. För närvarande har randomiserade kontrollerade studier visat att anti-TNF och rituximab-terapi båda är effektiva. Även om de övergripande svarsfrekvenserna verkar likartade, fanns det viktiga skillnader mellan försökspopulationerna som gör jämförelser mellan försök med begränsad användbarhet, och data är förenliga med viktiga kliniska skillnader i effekt. Den ekonomiska risken som NHS utsätts för är betydande: kostnaden för anti-TNF-terapi är cirka 9-10 000 pund per år; rituximab kostar ~3 500 pund per behandlingskur, vilket måste upprepas (i genomsnitt) var 6-9 månad vilket ger en årlig kostnad på 4 700 - 7 000 pund. I Skottland fanns det ~450 biologiskt-naiva RA-patienter som började på ett anti-TNF-läkemedel 2007 (personlig kommunikation) vilket kan översättas till ~4-5000 patienter som påbörjade anti-TNF-behandling varje år i Storbritannien, till en årlig kostnad av ~ 40 miljoner pund. Om rituximab skulle visa sig vara lika effektivt för biologiskt naiva patienter som anti-TNF-terapi, skulle detta kunna resultera i besparingar för NHS på 9–20 miljoner pund per år, beroende på frekvensen av återbehandling med rituximab som krävdes. Å andra sidan, om anti-TNF-terapi är effektivare än rituximab-terapi, skulle det vara mycket viktigt att ha goda bevis för att informera NICE/SMC-bedömningar som annars kan dra slutsatsen från den aktuella litteraturen att rituximab erbjuder ett mer kostnadseffektivt tillvägagångssätt.

Den föreslagna studien är en randomiserad kontrollerad studie som kommer att jämföra effektiviteten och kostnadseffektiviteten hos två behandlingsstrategier hos patienter som kräver biologisk behandling enligt BSR-riktlinjerna: att börja med anti-TNF-terapi först, jämfört med användningen av rituximab först. Behandlingen kommer att bytas till den alternativa tekniken i händelse av toxicitet, utebliven eller förlust av respons. Behandlingsdoser och -scheman kommer att vara enligt de aktuella licensierade doserna av alla mediciner; rituximab kommer att användas i enlighet med nyligen genomförda studier på biologiskt naiva patienter som förväntas ligga till grund för Roches ansökan om licensförlängning (personlig kommunikation).5,6 Ett pragmatiskt förhållningssätt till anti-TNF-terapi kommer att tas: det finns variationer i valet av anti-TNF-läkemedel (etanercept, infliximab eller adalimumab) och det finns ingen konsensus (eller bevis) för att en är överlägsen en annan. Detta faktum erkänns av NICE som rekommenderar användning av anti-TNF-terapi men inte har identifierat ett anti-TNF-läkemedel. I Storbritannien behandlas den stora majoriteten av patienterna med något av de två subkutana preparaten (etanercept eller adalimumab) snarare än infliximab av logistiska skäl. Därför kommer patienter som registrerar sig i studien och som randomiseras till anti-TNF-terapi att behandlas med antingen adalimumab eller etanercept, efter diskussion och råd från sin reumatolog. Det finns bevis för att patienter som är sero-negativa för reumatoid faktor och anti-CCP-antikroppar är mindre benägna att svara på rituximab-behandling,7 och konsensus är att sådana patienter bör behandlas med anti-TNF-terapi och inte kommer att vara berättigade till försöket. Säkerhet förblir ett viktigt bekymmer för patienter och läkare och alla biverkningar kommer att registreras noggrant, även om ett försök av denna storlek inte kommer att ha makten att utesluta kliniskt relevanta skillnader mellan behandlingar i frekvensen av allvarliga biverkningar. Biverkningsprofilerna för anti-TNF och rituximabbehandling skiljer sig åt, men båda behandlingsformerna är förknippade med en ökad risk för infektion. Däremot är vissa biverkningar associerade specifikt med anti-TNF (t. demyelinisering) eller rituximab (t.ex. Progressiv multifokal leukoencefalopati) terapi. Säkerheten med att lägga till anti-TNF-terapi till patienter som förblir B-cellutarmade är viktig. Bevisen hittills tyder på att det inte finns någon signifikant ökning av risken för allvarliga infektionskomplikationer hos dessa patienter,8 men en jämförelse av frekvensen av biverkningar hos patienter som byter från rituximab till anti-TNF-behandling kommer att jämföras med frekvensen i de som byter från anti-TNF till rituximab.

Dessutom är samexisterande depression vanligt hos patienter med svår RA och har visat sig signifikant minska patienternas svar på och öka biverkningarna av anti-TNF-behandling. Det är inte känt om en liknande effekt uppträder med Rituximab. Om effekten av redan existerande depression på svaret skiljer sig mellan anti-TNF- och rituximabbehandling kan detta ha stor inverkan på biologiskt val för deprimerade patienter i rutinmässig klinisk vård.

Det är känt att endast en del av patienterna uppnår remission eller ett lågt sjukdomstillstånd (LDAS) med biologisk terapi. Partiell eller utebliven respons medför betydande kostnader, som omfattar en ekonomisk börda på NHS och exponering för potentiella negativa händelser för patienten. Att förutsäga de patienter hos vilka det är mest sannolikt att kliniska svar inträffar skulle underlätta beslutsfattande för kliniker, minska onödiga negativa effekter för patienter och ge avsevärda hälsofördelar. Patienter som går med på att delta i ORBIT kommer att uppmanas att överväga om de dessutom skulle samtycka till att genomgå synovial biopsi som en del av en pilotstudie som kommer att testa hypotesen att synovialvävnad hos RA-patienter bär en molekylär och/eller cellulär signatur ( 'patotyp') som kan fångas för att optimera det rationella valet av biologiska medel för att därigenom öka andelen patienter som uppnår high-hurdle endpoints.

Ultraljudsvägledd biopsi är en säker, vältolererad teknik som gör synovium tillgängligt hos en stor andel av patienterna. Efter behandling med en mängd olika immunmodulerande medel kan vissa molekylära och cellulära egenskaper inom synovialbiopsier (t. SL-CD68 uttryck) förutsäga efterföljande klinisk förbättring. Kliniska prövningar och erfarenheter indikerar emellertid heterogenitet i svaren på att rikta in sig på diskreta cellulära eller molekylära inflammationskomponenter med biologiska terapier, så att för närvarande, bestämning av den optimala biologiska terapin för en given individ till stor del är en fråga om försök och misstag. Därför syftar vi till att undersöka om patologiska egenskaper i synovialmembranet (som vi föreslår att kalla en "synovial patotyp") skulle kunna användas för att styra valet av biologiskt medel a priori och en undergrupp av patienter som registrerar sig i försöket kommer att tillfrågas att genomgå synovial biopsi. Specifikt kommer vi att ta upp frågan: förbättrar användningen av rituximab hos patienter med synovialbiopsier som innehåller egenskaper som motsvarar ektopisk germinal bildning, eller av TNF-blockerare till patienter med diffus inflammation, svarsfrekvensen? Om den lyckas kommer denna studie att ge en ny biopsiledd motivering för valet av biologiskt medel. Dessutom kommer prover av serum, RNA och genomiskt DNA från alla patienter som är inskrivna i ORBIT att bidra till den MRC-finansierade PEAC-biobanken (Pathobiology of Early Arthritis Cohort). De kommer att tillhandahålla en resurs för framtida analys och separata relevanta tillämpningar.